[發明專利]生長因子負載用透明質酸-磷酸鈣復合體及其制備方法

有效

• 申請號: 201280071922.0
• 申請日: 2012-03-30
• 公開（公告）號: CN104334200B
• 公開（公告）日: 2016-03-16
• 發明（設計）人: 金正婤;鄭洙賢;柳眩丞;徐晙赫
• 申請（專利權）人: 阿爾法生物有限公司
• 主分類號: A61L27/52
• 分類號: A61L27/52;A61L27/54;A61L27/56;A61L27/42
• 代理公司: 北京康盛知識產權代理有限公司 11331
• 代理人: 張良

技術領域

本發明涉及生長因子負載用透明質酸-磷酸鈣復合體及其制備方 法，更詳細的涉及，起到能夠隨意調節骨再生相關生長因子的傳遞速 度，尤其能夠應用于牙科用或整形外科用骨填充材料的骨組織再生用 生長因子的傳遞體的作用的透明質酸-磷酸鈣復合體及其制備方法。

背景技術

至今，已通過多篇專利以及非專利文獻提出了針對用于傳遞生長 因子的傳遞體的很多研究結果。

例如，韓國特許申請第10-2008-0100315號公開多孔性磷酸三鈣類 顆粒的制備方法及利用該多孔性磷酸三鈣類顆粒的制備方法的功能性 骨移植材料的制備方法。

但是，該技術中，由于利用單純吸附方式來負載(loading)生長 因子，因此不存在將骨形成蛋白捆扎在支撐體的物質，從而骨形成蛋 白在短時間內釋放(速放)，難以實現緩釋傳遞，而在組織再生過程中， 與正常情況相比，引起組織過度生長等的副作用的概率高[Yeh,T.T., S.S.Wu,etal.,OsteoarthritisCartilage15(12):1357-1366.2007]。 并且，該技術采用吸附蛋白來進行冷凍干燥的方法，這種方法會使骨 形成蛋白的結構變形的可能性較高，且還具有在骨形成蛋白吸附于骨 移植材料的狀態下難以進行滅菌的缺點。

由于生長因子的傳遞體為注入于人體的制材，因此適用作為在醫 療設備的制造過程中已驗證的滅菌方法的γ射線滅菌、電子束滅菌、 高壓蒸汽滅菌、環氧乙烷(E.O，EthyleneOxide)氣體滅菌，但是這 種滅菌方法伴隨熱和放射線的照射，因此對蛋白質的結構有影響。因 此，經過滅菌過程的骨形成蛋白難以充分發揮本來的效果，而且被認 知為在人體內變性的蛋白質，從而引起副作用的可能性也高[Chen,J. B.et.al.JBiomedMaterResA,80(2):435-443.2007]。

另一方面，國際申請第PCT/EP2008/005340號公開了關于包括多 孔性框型陶瓷支撐體和配置于上述支撐體的內部的穩定化聚合物的可 粉碎的復合骨復原物質的技術。

上述陶瓷支撐體形成可包含生理活性物質的骨復原物質，上述骨 復原物質浸漬于包含甲狀旁腺激素(Parathyroidhormone，PTH)、骨 形成蛋白(Bonemorphogeneticprotein，BMP)以及釉基質衍生物(E namelmatrixderivative，EMD)等的生理活性物質的聚乙二醇硫醇(P olyethyleneglycolthiol，PEG-thiol)的水溶液和多叉分支聚乙二醇丙 烯酸酯(polyarm-Polyethyleneglycolacrylate，polyarmPEG-acrylate) 的聚合物混合物。但是，在該方法中所使用的高分子聚乙二醇硫醇的 水溶液和多叉分支聚乙二醇丙烯酸酯沒有用于將生理活性物質捆扎于 支撐體的部分，因此，如上所述，不能進行緩釋。參照該文獻提出的 甲狀旁腺激素釋放試驗，示出不到5.8日就結束生長因子的釋放。將這 種釋放檔案適用于作為骨形成生長因子蛋白的骨形成蛋白的情況下， 引起過快的釋放(速放)，從而對骨形成和骨再生會引起在不是骨組織 的位置生成骨，或在損傷骨組織中再生慢等的副作用。

并且，國際申請第PCT/IB2009/005235號公開了包含生長因子/兩 親性聚合體復合體、可溶性陽離子鹽以及有機支撐體的骨形成組合物， 該組合物混合骨形成生長因子/兩親性陰離子多糖復合體和一個以上的 2價以上的陽離子的可溶性鹽，來得到冷凍干燥物形態的開放移植物。 該文獻公開為了提高生長因子的效果，而使用透明質酸，但是未公開 對于生長因子的傳遞速度的調節方法的任何方案。

并且，韓國特許申請第10-2008-0038777號公開了如下的透明質酸 骨填充復合體及其制備方法，上述透明質酸骨填充復合體將磷酸鈣類 衍生物添加到包含透明質酸的基質，并借助透明質酸的骨誘導(osteoc onductive)作用，來誘導骨再生。