[發明專利]6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學上可接受的鹽以及預防或治療由血管新生引起的疾病的、含有上述物質作為活性成分的藥物組合物

有效

• 申請號: 201280070373.5
• 申請日: 2012-12-21
• 公開（公告）號: CN104125946A
• 公開（公告）日: 2014-10-29
• 發明（設計）人: 程炳善;金貞愛;金東局;姜幼拉;南泰圭
• 申請（專利權）人: 嶺南大學校產學協力團
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74;A61K31/4402;A61P29/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 董世豪;張淑珍

技術領域

本發明涉及6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學上可接受的鹽以及用于預防或治療由血管新生引起的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有上述物質作為活性成分。

背景技術

血管新生為由現存的微血管形成新的毛細血管的過程。血管新生通常在胚胎發育、組織再生、傷口愈合和黃體發育(黃體發育是雌性生殖系統的周期性變化)期間發生，并且即使在這些情況下，血管新生也是在嚴格控制下發生(Folkman?J等，Int.Rev.Exp.Pathol.，16，第207-248頁，1976)。

對于成年人來說，內皮細胞生長非常緩慢，并且相對于其它類型的細胞，內皮細胞并不能很好地分裂。血管新生發生，通常是由于血管新生促進因子的刺激，使得血管基底膜被蛋白酶分解，內皮細胞移動、增殖并分化，從而導致管腔形成和血管重建，形成新的毛細血管。

然而，在某些情況下，血管新生可能無法自主控制，而是進行病理學生長從而引起疾病。在病理狀態中發生的血管新生相關疾病的實例為血管瘤、血管纖維瘤、血管畸形和心血管疾病(如動脈硬化、血管粘附、或硬皮病)；以及血管新生相關眼科疾病，其實例為角膜移植血管新生(keratoplasty?angiogenesis)、血管新生性青光眼(angiogenic?glaucoma)、糖尿病性視網膜病變、新生血管性角膜疾病(neovascular?corneal?disease)、黃斑變性、翼狀胬肉、視網膜變性、晶狀體后纖維組織增生和沙眼。慢性炎性疾病(如關節炎)、皮膚疾病(如痤瘡、牛皮癬、毛細血管擴張、膿性肉芽腫或脂溢性皮炎)、阿爾茨海默病以及肥胖也與血管新生有關，癌癥的生長和轉移必須依賴于血管新生(D'Amato?RJ等，Ophthalmology，102(9)，第1261-1262頁，1995；Arbiser?JL，J.Am.Acad.Dermatol.，34(3)，第486-497頁，1996；O'Brien?KD等，Circulation，93(4)，第672-682頁，1996；Hanahan?D等，Cell,，86，第353-364頁，1996)。

特別是，在癌癥的情況下，血管新生在癌癥細胞的生長和轉移中發揮關鍵作用。腫瘤生長和增殖所需的營養和氧通過新的血管供給，滲透入腫瘤中的新血管使得癌癥細胞能夠轉移進入血液循環系統，從而引起癌癥細胞轉移(Folkman和Tyler，Cancer?Invasion?and?metastasis，Biologic?mechanisms?and?Therapy(S.B.Day著)Raven?press，New?York，第94-103頁，1977；Polverini?PJ，Crit.Rev.Oral.Biol.Med.，6(3)，第230-247頁，1995)。癌癥患者的主要死因是轉移，這常常使得為提高癌癥患者生存率而進行的臨床化療或免疫療法失敗。

關節炎是代表性的炎性疾病，由異常的自身免疫系統引起。然而，隨著疾病發展，在關節間滑膜腔中發展出的慢性炎癥誘發血管新生并破壞軟骨。也就是說，誘發炎癥的細胞因子有助于滑膜腔中的滑膜細胞和血管內皮細胞的增殖，并且在血管新生進行的同時，形成關節血管翳(joint?pannus)(出現在軟骨部位中的結締組織)，從而破壞充當墊層的軟骨(Koch?AE等，Arthritis.Rheum.，29，第471-479頁，1986；Stupack?DG等，Braz?J.Med.Biol.Rcs.，32(5)，第578-581頁，1999；Koch?AE，Atrhritis.Rheum.，41(6)，第951-962頁，1998)。

每年，許多眼科疾病導致全世界數以百計的人失明，并誘發血管新生(Jeffrey?MI等，J.Clin.Invest.，103，第1231-1236頁，1999)。此類疾病的代表性實例為黃斑變性(在老年人中出現)、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、新生血管性青光眼、以及由新血管形成導致的血管新生而引起的角膜疾病(Adamis?AP等，Angiogenesis，3，第9-14頁，1999)。在這些疾病中，糖尿病性視網膜病變是糖尿病并發癥，通過視網膜毛細血管侵入到玻璃體中而導致失明。

牛皮癬的特征在于紅色斑點和肌膚甲錯，牛皮癬是一種在皮膚中發展出的慢性增生性疾病。牛皮癬不可治愈并伴隨有疼痛和畸形。在正常情況下，角質細胞每月增殖一次。然而，對于牛皮癬患者而言，角質細胞至少每周增殖一次。這種快速增殖需要大量的血液，這也是血管新生活躍發生的原因(Folkman?J，J.Invest.Dermatol.，59，第40-48頁，1972)。