[發(fā)明專利]使用對受體的親和力增加的突變型LIGHT分子用于癌癥治療的方法和組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280069840.2
• 申請日: 2012-12-11
• 公開（公告）號: CN104284680A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: Y·X·傅
• 申請（專利權(quán)）人: 芝加哥大學(xué)
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48
• 代理公司: 永新專利商標(biāo)代理有限公司 72002
• 代理人: 左路;林曉紅

相關(guān)申請的交叉引用

本申請根據(jù)35U.S.C.§119(e)要求于2011年12月15日提交的美國臨時專利申請?zhí)?1/576,222的優(yōu)先權(quán)利益。引用的申請中所述的公開內(nèi)容，包括如最初提交給美國專利與商標(biāo)局的所有信息，整體通過引用并入本文作。

序列表

本專利申請含有已經(jīng)由EFS-Web以ASCII形式提交并在此整體引入作為參考的序列表。所述ASCII拷貝于2012年12月5日創(chuàng)建，命名為700286_SEQ_ST25.txt并且大小為54,899字節(jié)。

背景技術(shù)

公開了使用與靶向試劑連接、融合或綴合的LIGHT蛋白質(zhì)的具體形式靶向腫瘤細胞的方法和組合物。這些組合物與人和小鼠受體兩者結(jié)合，其親和力足以進行臨床前和臨床試驗，并且與野生型人LIGHT蛋白質(zhì)相比較具有增加的親和力。LIGHT的具體形式對腫瘤細胞的靶向減少腫瘤生長并減少轉(zhuǎn)移。

在免疫活性宿主中浸潤已建立的腫瘤的少量活化T細胞幫助解釋宿主處置腫瘤的無能。在動物模型中的實驗以及臨床研究指示免疫系統(tǒng)可以識別并殺死個別腫瘤細胞，但宿主一般不能根除已建立的實體瘤。存在可能是宿主有效響應(yīng)已建立的腫瘤的失敗的幾種解釋：1)由于轉(zhuǎn)移至淋巴樣組織的腫瘤細胞(尤其是非造血起源的那些)數(shù)目的不足夠，由于在淋巴樣組織中的弱直接或間接呈遞，缺乏早期T細胞引發(fā)(priming)；2)由于在腫瘤組織周圍的生物學(xué)障礙，遷移至腫瘤位點的免疫細胞的數(shù)目不足夠；3)由于儲庫有限，耗盡或短命的活化抗原特異性T細胞未能對抗腫瘤生長；4)T細胞對腫瘤的無應(yīng)答性或忽略；5)抑制性微環(huán)境或在腫瘤內(nèi)缺乏活化免疫系統(tǒng)的刺激。

在臨床上，增加T細胞對腫瘤部位的浸潤與更佳的預(yù)后緊密相關(guān)。存在預(yù)防性疫苗接種在誘導(dǎo)接種的腫瘤細胞排斥中有效的報道。然而，在腫瘤生長已建立后，治療疫苗通常未能排斥腫瘤。腫瘤的手術(shù)減少不增強對腫瘤的免疫應(yīng)答。此外，據(jù)報道即使在腫瘤細胞上的強抗原的表達也不足以促進已建立的腫瘤的排斥，盡管在淋巴樣組織中存在過量數(shù)目的抗原特異性T細胞。引發(fā)和/或浸潤已建立的腫瘤的T細胞缺乏是針對抗原性癌癥的天然或治療方法的主要障礙之一。另外，在腫瘤組織內(nèi)部的共刺激分子的表達不充分可能未能活化浸潤T細胞，并且導(dǎo)致腫瘤反應(yīng)性T細胞的無能。

早期T細胞引發(fā)的缺乏可能由于僅少數(shù)腫瘤細胞從實體組織遷移到淋巴樣組織用于直接呈遞。使用骨髓嵌合體的遺傳分析已揭示用于引發(fā)MHC-1限制性CD8+T細胞的兩種抗原呈遞模式。直接引發(fā)由T細胞與合成具有抗原表位的蛋白質(zhì)的細胞的接合介導(dǎo)，而交叉引發(fā)由吸收通過其他細胞合成的抗原的宿主抗原呈遞細胞介導(dǎo)。腫瘤特異性T細胞被引發(fā)的機制已進行熱烈討論，并且至今仍然沒有定論。理解腫瘤抗原如何并在哪里呈遞給T細胞將幫助找到針對腫瘤的治療作用。

LIGHT(與淋巴毒素同源，顯示出可誘導(dǎo)的表達，并且與HSV糖蛋白D競爭皰疹病毒進入介質(zhì)，由T淋巴細胞表達的受體)是TNF配體超家族的II型跨膜糖蛋白。LIGHT(TNFSF14)是與淋巴毒素β受體(LTβR)和皰疹病毒進入介質(zhì)相互作用的腫瘤壞死因子(TNF)家族成員，其主要分別在基質(zhì)細胞和T細胞上表達。LTβR發(fā)信號是組構(gòu)的淋巴樣結(jié)構(gòu)形成所需的，這可以至少部分由于其誘導(dǎo)趨化因子和粘附分子表達的能力，所述趨化因子和粘附分子吸引淋巴樣器官中的幼稚T細胞和樹突狀細胞(DC)。在體內(nèi)通過LIGHT刺激基質(zhì)細胞上的LTβR導(dǎo)致CCL21的表達，所述CCL21在不存在LTaB(LTβR的另一種配體)的情況下吸引脾臟的T細胞區(qū)域中的幼稚T細胞。這些結(jié)果證實LIGHT能夠與LTβR相互作用，以調(diào)節(jié)CCL21趨化因子表達。另外，LIGHT顯示出用于T細胞引發(fā)和擴增的有力的CD28不依賴性共刺激活性，導(dǎo)致針對腫瘤增強的T細胞免疫和/或增加的自身免疫。經(jīng)由LTβR發(fā)信號是組構(gòu)的淋巴樣組織形成所需的。淋巴毒素B受體(LTβR)在淋巴樣結(jié)構(gòu)形成中起重要作用。LTβR通過TNF家族的兩個成員：膜淋巴毒素B和LIGHT活化。LTβR在淋巴結(jié)(LN)的形成以及次級淋巴樣器官中的T、B區(qū)帶的不同組構(gòu)中起關(guān)鍵作用。經(jīng)由LTβR發(fā)信號調(diào)節(jié)次級淋巴樣器官的趨化因子和粘附分子表達。趨化因子和粘附分子控制脾臟中DC和淋巴細胞的遷移和定位。在非淋巴樣組織中可溶性LT或TNF的過表達足以促進肝內(nèi)淋巴樣新生。