[發明專利]促甲狀腺激素組合物

有效

• 申請號: 201280069717.0
• 申請日: 2012-12-04
• 公開（公告）號: CN104220097B
• 公開（公告）日: 2019-08-09
• 發明（設計）人: C·潘;S·帕克;H·邱
• 申請（專利權）人: 建新公司
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 謝夢欣

本文中描述了促甲狀腺激素(TSH)的組合物，其中至少一種聚亞烷基二醇聚合物附接于TSH的糖位點。還描述了突變的促甲狀腺激素(TSH)和至少一種聚亞烷基二醇聚合物的組合物，其中所述突變TSH包括其中一個或多個氨基酸殘基已被半胱氨酸殘基取代的TSH，且所述聚亞烷基二醇聚合物在取代的半胱氨酸殘基的位點處附接于突變TSH。還描述了包含這些TSH組合物的藥物組合物和在有此需要的患者中治療甲狀腺病況的方法，其通過對患者施用有效量的藥物組合物。

發明背景

甲狀腺癌是其中源自甲狀腺的細胞有不受控生長的疾病的集合。甲狀腺癌通常已被歸為分化的甲狀腺癌，包括乳突(papillary)、卵泡(follicular)和Hurthle細胞癌，和其他甲狀腺癌，包括髓樣癌和退行發育性癌(anaplastic cancer)。一些分化的甲狀腺癌隨時間變得不那么高度分化，且可以歸類為去分化性或較差分化性癌癥。對患者施用促甲狀腺激素(TSH)能在包括甲狀腺腫和甲狀腺癌在內的多種甲狀腺疾病的診斷或治療辦法中起作用。對于這些疾病，施用的TSH的藥動學概貌對于診斷或治療規程的最佳成功可能是重要的。

重組人TSH(rhTSH)，作為促甲狀腺激素(Genzyme Corp.,NDA 2-898)上市銷售，以在連續日的多次注射給藥，繼之以RAI給藥，并在第3天和第5天抽血用于腫瘤診斷。這一嚴格的給藥方案通過相對較短的TSH的持續作用時間成為必要，其還導致降低的功效和副作用。具有延長的作用時間的TSH組合物將很可能改進多種甲狀腺疾病的治療和檢測并減少副作用。

如此，存在對改善的含TSH組合物的需要，其優化TSH釋放的藥動學并減少多次注射的需要。

發明概述

本發明涉及與(一種或多種)聚亞烷基二醇聚合物如聚乙二醇(PEG)綴合的促甲狀腺激素(TSH)的組合物，其延長體內TSH作用時間。另外，本發明涉及突變的TSH的組合物，其中所述TSH已經突變以引入可與聚亞烷基二醇聚合物綴合的另外位點。本文中描述的本發明TSH組合物可用于制備藥物組合物且可用于治療患有甲狀腺病況的有此需要的患者。

依照一個實施方案，本發明涉及包含TSH的組合物，其中至少一種聚亞烷基二醇聚合物附接于TSH的糖位點。在某些方面，組合物的TSH自哺乳動物例如人分離，或者TSH是重組的哺乳動物TSH，例如重組的人TSH(rhTSH)。

在某些實施方案中，TSH的糖位點是氨基酸上的唾液酸，所述氨基酸例如天冬酰胺殘基rhTSHα亞基的ASN52、rhTSHα亞基的ASN78、或rhTSHβ亞基的ASN23、及其組合。

在其他實施方案中，TSH上的糖位點是氨基酸例如天冬酰胺上的半乳糖。在具體的實施方案中，所述半乳糖基團位于TSH上的位點，例如rhTSHα亞基的氨基酸ASN52、rhTSHα亞基的氨基酸ASN78、rhTSHβ亞基的氨基酸ASN23、及其組合處。

在本發明的相關方面，本發明的組合物相比于對照展現增強的T4應答。

在本發明的其他相關方面，附接于TSH的糖位點的聚亞烷基二醇聚合物是聚乙二醇(PEG)。在具體的實施方案中，PEG具有約3,000至約100,000道爾頓的平均分子量。在其他實施方案中，一個或超過一個線性或分支的PEG分子附接于TSH。

在本發明的又一個相關的實施方案中，描述了包含突變的促甲狀腺激素(TSH)和至少一種聚亞烷基二醇聚合物的組合物，其中所述突變的TSH包括其中一個或多個氨基酸殘基已被半胱氨酸殘基取代的TSH，其中所述聚亞烷基二醇聚合物在所述半胱氨酸殘基處附接于所述突變的TSH，且所述突變的TSH是生物學活性的。

在某些實施方案中，所述已被半胱氨酸取代的氨基酸殘基位于TSH的α亞基上。在一個具體的實施方案中，所述已被半胱氨酸取代的氨基酸殘基位于選自下組的重組人TSH的氨基酸位置處：ASN52、ASN78、MET71、ASN66、THR69、和GLY22、及其組合。