[發明專利]用于將治療劑遞送至腦瘤的細菌衍生的、完整的微細胞

在審

• 申請號: 201280069592.1
• 申請日: 2012-12-12
• 公開（公告）號: CN104114153A
• 公開（公告）日: 2014-10-22
• 發明（設計）人: H·布拉姆巴特;J·麥克迪爾米德
• 申請（專利權）人: 安吉尼科分子傳輸公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 趙蓉民;張全信

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年12月13日提交的美國臨時申請序列號61/569,907的優先權益處，其內容通過引用將其全部并入本文。

背景技術

原發性腦瘤由衍生自多個不同細胞系的不同組的腫瘤組成。依據世界衛生組織分類(Louis等，2007)，中樞神經系統的腫瘤分為星形細胞、少突膠質或其混合(少突星形細胞)。這些腫瘤進一步通過亞型分類，并且基于組織學從I至IV分級，其中等級IV是最具攻擊性的。多形性成膠質細胞瘤(GBM)，其為原發性惡性腦瘤的最具攻擊性形式，占所有原發性腦瘤的大約45％至50％(Wrensch等，2002；Behin等，2003)并且代表年齡35歲以下的成人中第二大癌癥死亡原因(Allard等，2009)。

盡管大量的治療努力，包括腫瘤細胞減滅術、放射治療和化療，但是對神經膠質瘤患者的預后仍非常差(Stewart，2002；Stupp等，2005)。大多數最后發展為復發和進行性疾病，在其后中位生存期大約是6個月(Wong等，1999；Lamborn等，2008)。GBM患者的中位生存期約是12–14個月(Stupp等，2005)。

另外，來自原發性腫瘤比如乳腺、肺和皮膚(黑素瘤)的腦轉移瘤是顯著的并且日益增加的公共健康問題。2009年在美國估計250,000名患者被診斷患有腦轉移瘤(Fox等，2011)，其大于原發性腦瘤的發病率10倍多(Jemal等，2009)。患有腦轉移瘤的患者的預后非常差，并且大部分患者在診斷后僅生存4–6個月。當前治療方案提供的存活好處比較低(Eichler和Loeffler，2007)。

由于其擴散浸潤性質并且鄰近重要腦結構，完全外科手術切除神經膠質瘤是幾乎不可能的。全身性治療也被所謂的血腦屏障(BBB)限制。通常，見Cecchelli等(2007)。

該屏障存在于腦的毛細血管內皮內，并且其成為研究目標已超過100年。實際上，從沒有將用于腦瘤的大部分藥物候選物進行臨床的事實(Pardridge，2007)極大地歸因于其不能穿過BBB并且實現具有治療效果的水平(Groothuis，2000)。

盡管在幾十年里廣泛的努力，在腦癌治療中的治愈率仍是極差的。因此，腦癌治療代表了腫瘤學中最大的挑戰之一。進一步，BBB是在藥物遞送至腦瘤中的主要限制因素已成為目前共識。

因此，相當大的努力普遍涉及發現和開發足夠小以穿過BBB并且改進GBM患者的存活結果的新藥。另外，運送藥物經過BBB并且進入腦瘤微環境中的技術處于開發中。

以下是已經研究的試圖克服BBB限制的方法。

·高滲BBB破裂(Kroll和Neuwelt，1998)。

·化學屏障修飾(Black等，1997)。

·試圖將治療劑連接至具有橫跨BBB的運載蛋白的化合物(Bickel等，2001；Zhang和Pardridge，2007)。

·將藥物直接施用至腦瘤和其周圍(Hassenbusch等，2002；Hau等，2002；Reardon等，2002；Weber等，2002)。該方法需要將攜帶藥物的晶片放置在腫瘤切除床周圍，注入藥劑至腫瘤切除腔內或其周圍，或直接將藥物注入至腫瘤塊內。

·對流-加強的遞送或“CED”(Bobo等，1994；Morrison等，1994；Hadjipanayis等，2008；Hadjipanayis等，2010)。在CED中，通過注射泵施加小的靜水壓力差以直接分布注射液至中樞神經系統(CNS)的區域。CED是通過壓力梯度提供腦中流體對流的微創外科手術過程，其繞過BBB。通過全身性遞送，可將治療劑遞送至腦中而具有最小毒性，因此治療劑也被遞送至通常進入的正常組織和器官。

發明內容

鑒于影響該領域中常規方法的缺點，提供了一種用于全身性施用治療有效量的由多個完整的、細菌衍生的微細胞組成的組合物的方法，其中多個微細胞的每個包括抗腫瘤劑。出于同樣理由，本描述涉及這種組合物制造用于治療腦瘤的藥物的用途。該多個可包括至少約10⁸個微細胞，包括但不限于至少約10¹⁰個微細胞。同樣地，如本文所描述的組合物可包含少于約10EU游離內毒素和/或每10⁸個微細胞例如每10¹⁰個微細胞至多1個母體細菌細胞。