[發明專利]吸入用吡咯衍生物干粉制劑

有效

• 申請號: 201280068911.7
• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN104203284B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 弗朗西斯·范德比爾特;薩米·塞布提;亞瑟·德伯克;克里斯托夫·迪雷;卡里姆·亞米基;菲利普·鮑德勒
• 申請（專利權）人: SMB有限公司
• 主分類號: A61K47/14
• 分類號: A61K47/14;A61K47/26;A61K47/28;A61K9/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司42102
• 代理人: 鄔麗明

技術領域

曲霉病是由曲霉菌引起的病癥譜，該曲霉菌為絲狀真菌，更具體地為按照半知菌亞門的細分形式分類的子囊菌。

侵襲性曲霉病(IA)是一種分生孢子萌發后的曲霉菌定植的高級狀態，并且其是在免疫功能低下(IC)的患者中引起發病率和死亡率相關的感染性疾病的常見原因。在過去的二十年里，IA感染的發病率大幅升高。例如，從80年代到1997，與侵襲性曲霉病相關的死亡率的趨勢顯示增幅為357％。作為機會性疾病(opportunistic disease)，當前臨床實踐中遇到的IC病人的數量的增加可以解釋上述增幅。

該病菌的主要途徑(80％-90％的IA)并且經常作為侵襲的起點能夠導致播散狀態，在多于90％的情況下導致死亡。該真菌能夠在侵襲肺組織之后播散通過血流到達肝臟、脾臟、腎臟、腦和其他器官。該侵襲狀態主要針對分生孢子吸入后沒有足夠的免疫防御(主要是巨噬細胞)以阻止其萌發并因此通過組織和血液毛細血管在污染區菌絲增殖(主要是中性粒細胞)的IC人群。

臨床指南建議使用兩性霉素B用作肺侵襲性曲霉病的初步治療。但是兩性霉素B耐受性差，表現出多種嚴重的副作用。此外，吸入型兩性霉素B在化療或自體骨髓移植后的長期中性粒細胞減少的病人的預防中表現為無效。由于這些原因，通常兩性霉素B是禁用的并且一線治療作為黃金標準級別的是唑類衍生物(伊曲康唑，伏立康唑，泊沙康唑，雷夫康)。盡管有這些現有的治療(口服的和靜脈內的)，一旦進入侵襲性階段，死亡率便從50％長至90％(在關于群體的類別和研究中)。對于多數IC患者的病發進程可以是驚人地快速的(例如從起始到死亡為7-14天)。多種因素的結合可以解釋上述的高失敗率。首先，侵襲性肺曲霉病在疾病在第一階段時難以診斷出并且一旦首先表現出癥狀往往已經進入高級侵襲階段。失敗的另外一個重要原因是現有的治療(口服，靜脈的)，由于其需要高全身暴露(high systemic exposure)以達到所需的肺部濃度從而引發多種副作用和代謝相互作用。此外，由于唑類衍生物水溶性差(例如伊曲康唑水溶性<1μg/ml)，口服治療顯示出生物利用度方面的高度個體內和個體間差異，能夠導致其在肺組織中的濃度低于治療濃度。另外一個重要因素也需要考慮以解釋治療的高失敗率。實際上，為實現最佳抗真菌活性，需要在肺上皮細胞中和肺組織中保持最低抑菌濃度(MIC)。傳統治療(口服，靜脈的)，盡管有高全身濃度(high systemic concentrations)，但濃度可能無法達到真菌病灶內。

由于這些原因，肺部給藥可以作為預防和/或治療侵襲性肺曲霉病的感興趣的可選手段。通過將抗真菌藥物直接在肺部的感染位點給藥，高于MIC 90％的濃度能夠有效地并且直接地保持在肺組織中，同時減少藥物的全身暴露(systemic exposure)，從而減少副作用和代謝相互作用。但是，為達到上述結果，水溶性差的活性成分必須有效的施用于肺部以及必須盡可能多地在原位溶解。

歷年來，已經廣泛開發了肺部的藥物給藥。無數的其克服的問題和其在特殊情況下提供的優勢能夠證明對該特殊的給藥途徑的興趣。實際上，肺部藥物給藥對全身給藥和局部給藥以治療全身性或肺部疾病都是有效的。該非侵襲性給藥途徑避免了肝臟的首過效應，該首過效應例如能導致活性藥物成分(API)失活或形成有毒的代謝產物。已經證明肺部藥物給藥需要比口服途徑更小的劑量便達到相當的肺部治療效果。這在通過抗感染藥物(如唑類衍生物)吸入劑治療的并呈現全身副作用和代謝相互作用的肺部感染疾病的情況下尤其有趣。實際上，肺部藥物給藥能夠允許最大限度地減少全身濃度，從而減少副作用，同時直接在感染位點保持有效的肺濃度。將抗感染藥物直接施與肺能夠使得全身濃度最大限度的減少，因此最大限度地減少常規抗真菌藥物中的非常明顯的藥物全身副作用和代謝相互作用。這些相互作用和副作用通常是不同患者群體中治療失敗的原因。

有許多實現口服吸入(肺部給藥)的方法。吸入裝置可分為三種不同類型，包括液體噴霧劑，加壓氣溶膠計量吸入器(pMDIs)，和干粉分散裝置。前兩種類型的裝置由于其劣勢人們對其已逐漸喪失興趣，而該劣勢能夠通過使用干粉吸入器(DPIs)而克服。液體噴霧主要遇到的問題是儲存期間的藥物不穩定性，達到總霧化的相對較長的時間，有細菌污染的風險，高成本，低效率和重復性差。關于pMDIs的給藥過程失敗的其中一個主要原因是活化劑和呼吸之間的同步化的必要性。由于這些原因，DPIs在當前肺部給藥領域中是最感興趣的研究重點。