[發明專利]吸入用吡咯衍生物干粉制劑

有效

• 申請號: 201280068911.7
• 申請日: 2012-12-07
• 公開（公告）號: CN104203284B
• 公開（公告）日: 2017-11-10
• 發明（設計）人: 弗朗西斯·范德比爾特;薩米·塞布提;亞瑟·德伯克;克里斯托夫·迪雷;卡里姆·亞米基;菲利普·鮑德勒
• 申請（專利權）人: SMB有限公司
• 主分類號: A61K47/14
• 分類號: A61K47/14;A61K47/26;A61K47/28;A61K9/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司42102
• 代理人: 鄔麗明

1.一種用于吸入組合物的噴霧干燥顆粒，其中，所述顆粒包括：

a)重量百分比為5％-50％之間的至少一種無定形狀態的伊曲康唑；和

b)重量百分比為至少50％的選自由甘露糖醇和膽固醇、及其兩者任意混合物組成的組的至少一種基質試劑，

其中，伊曲康唑/基質試劑的重量比在10/90和40/60之間，

以及

其中，在美國藥典2型溶解裝置中在37℃下在900ml的pH1.2且含有0.3％月桂醇硫酸鈉鹽的水性溶解介質中以每分鐘50轉檢測，所述組合物能夠提供10分鐘內至少5％、20分鐘內至少10％和60分鐘內至少40％的伊曲康唑的溶解速度。

2.根據權利要求1所述的噴霧干燥顆粒，其進一步包括表面活性劑。

3.根據權利要求2所述的噴霧干燥顆粒，其包括重量比介于0.1％-5％之間的表面活性劑。

4.根據權利要求2或3所述的噴霧干燥顆粒，其中所述表面活性劑選自由卵磷脂、磷脂酸、飽和或不飽和磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰膽堿、二豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰基磷脂酰膽堿、二花生酰基磷脂酰膽堿、二苯甲酰基磷脂酰膽堿、雙二十三酰基磷脂酰膽堿、雙二十四酰磷脂酰膽堿、雙豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚油酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、雙豆蔻酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二棕櫚油酰磷脂酰甘油以及α-生育酚衍生物構成的組。

5.包括顆粒(X)的吸入用噴霧干粉組合物，所述顆粒(X)為權利要求1所述的顆粒，其中所述組合物提供了干粉中占總標稱劑量伊曲康唑至少35％的伊曲康唑的細顆粒級分，所述細顆粒級分是使用歐洲藥典第2.9.18章中的裝置C多級液體空氣采樣器按照“吸入用制劑：細顆粒的評估”中的方法確定的。

6.根據權利要求5所述的噴霧干粉組合物，其進一步包括根據權利要求2所述的顆粒(Y)。

7.根據權利要求6所述的噴霧干粉組合物，其中所述的顆粒(Y)包括重量比介于0.5％-5％之間的表面活性劑。

8.根據權利要求6或7所述的噴霧干粉組合物，其進一步包括顆粒(Z)，所述顆粒(Z)包括重量比達20％的結晶狀態的伊曲康唑納米顆粒，其具有介于0.1-1μm之間的平均尺寸。

9.根據權利要求6或7所述的噴霧干粉組合物，其中，所述組合物提供5分鐘內5％-50％、10分鐘內10％-60％、20分鐘內15％-90％和60分鐘后40％-100％的伊曲康唑的溶解速度。

10.用于制備根據權利要求1所述的噴霧干燥顆粒的方法，所述方法包括以下步驟：

(a)制備液體組合物，所述液體組合物包括：

ⅰ.根據歐洲藥典的第三類溶劑的液體載體，其為選自由以下物質所構成的組：乙酸、庚烷、丙酮、乙酸異丁酯、苯甲醚、乙酸異丙酯、1-丁醇、乙酸甲酯、2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、乙酸丁酯、甲乙酮、叔丁基甲基醚、甲基異丁基酮、異丙基苯、2-甲基-1-丙醇、二甲亞砜、戊烷、乙醇、1-戊醇、乙酸乙酯、1-丙醇、乙醚、2-丙醇、甲酸乙酯、乙酸丙酯、和甲酸，或其混合物，或該溶劑與水的混合物；

ⅱ.溶解在所述液體載體中的伊曲康唑；以及

ⅲ.溶解在所述液體載體中的至少一種基質試劑，所述基質試劑選自由甘露糖醇和膽固醇、及其兩者任意混合物組成的組，

其中，伊曲康唑/基質試劑的重量比為10/90和40/60之間，以及

(b)噴霧干燥在步驟(a)中制備的所述液體組合物。

11.根據權利要求10所述的方法，其進一步包括步驟：

(c)制備另一液體組合物，其包括在步驟(a)的(i)中限定的液體載體和溶解在所述液體載體中的至少一基質試劑，其中所述液體組合物進一步包括：

ⅰ.溶解于所述液體載體中的伊曲康唑以及至少一表面活性劑；和/或

ⅱ.平均大小在0.1-1μm之間的結晶狀態的伊曲康唑納米顆粒，

(d)噴霧干燥步驟(c)得到的液體組合物。

12.根據權利要求11所述的方法，其包括物理混合步驟(b)得到的顆粒和步驟(d)得到的顆粒的步驟。