[發明專利]針對人CSF-1R的抗體及其用途

有效

• 申請號: 201280067529.4
• 申請日: 2012-12-12
• 公開（公告）號: CN104159921B
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: G.弗蒂格;A.菲德勒;K.卡魯扎;C.里斯;S.西伯;M.托馬斯
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 封新琴

本發明涉及針對人CSF-1R的抗體(CSF-1R抗體)、其生成方法、含有所述抗體的藥物組合物、及其用途。

發明背景

CSF-1受體(CSF-1R；同義詞：M-CSF受體，巨噬細胞集落刺激因子1受體，EC2.7.10.1，Fms原癌基因，c-fms，Swiss Prot P07333，CD115，(SEQ ID NO：23))自1986年以來是已知的(Coussens L.et al.，Nature320(1986)277-280)。CSF-1R是一種生長因子，并且由c-fms原癌基因編碼(綜述見例如Roth，P.and Stanley，E.R.，Curr.Top.Microbiol.Immunol.181(1992)141-67)。

CSF-1R是M-CSF(巨噬細胞集落刺激因子，又稱作CSF-1)的受體，并且介導此細胞因子的生物學效應(Sherr，C.J.et al.，Cell41(1985)665-676)。集落刺激因子-1受體(又稱作c-fms)的克隆第一次記載于Roussel，M.F.et al.，Nature325(1987)549-552。在該出版物中，顯示了CSF-1R具有轉化潛力，其依賴于蛋白質的C端尾部的變化，包含抑制性酪氨酸969磷酸化的喪失，其結合Cbl，并且由此調節受體下調(Lee，P.S.et al.，Embo J.18(1999)3616-3628)。

CSF-1R是一種單鏈、跨膜受體酪氨酸激酶(RTK)和以受體的胞外部分中的重復Ig域為特征的含有免疫球蛋白(Ig)基序的RTK家族的一名成員。胞內蛋白質酪氨酸激酶域以獨特插入域中斷，所述獨特插入域也存在于包括血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)、干細胞生長因子受體(c-Kit)和fins樣細胞因子受體(FLT3)的其它相關RTK III類家族成員中。盡管此生長因子受體家族間有結構同源性，但是它們具有截然不同的組織特異性功能。CSF-1R主要在單核細胞譜系的細胞上及在女性生殖道和胎盤中表達。另外，已經在皮膚中的朗格漢斯細胞，即一種平滑肌細胞子集(Inaba，T.et al.，J.Biol.Chem.267(1992)5693-5699)、B細胞(Baker，A.H.et al.，Oncogene8(1993)371-378)和小膠質(Sawada，M.et al.，Brain Res.509(1990)119-124) 中報告了CSF-1R的表達。

CSF-1R信號傳導的主要生物學效應是造血前體細胞向巨噬細胞譜系(包括破骨細胞)的分化、增殖、遷移、和存活。CSF-1R的激活由其配體M-CSF介導。M-CSF對CSF-1R的結合誘導同二聚體的形成和通過酪氨酸磷酸化實現的激酶活化(Stanley，E.R.et al.，Mol.Reprod.Dev.46(1997)4-10)。別的信號傳導由分別連接PI3K/AKT和Ras/MAPK途徑的PI3K的p85亞基和Grb2介導。這兩種重要的信號傳導途徑可以調節增殖、存活和凋亡。結合CSF-1R的磷酸化的胞內域的其它信號傳導分子包括STAT1、STAT3、PLCy、和Cbl(Bourette，R.P.and Rohrschneider，L.R.，Growth Factors17(2000)155-166)。

CSF-1R信號傳導在免疫應答中、在骨重建(bone remodeling)中及在生殖系統中具有生理學作用。已經顯示了M-CSF-1(Pollard，J.W.，Mol.Reprod.Dev.46(1997)54-61)或CSF-1R(Dai，X.M.et al.，Blood99(2002)111-120)的敲除動物具有與CSF-1R在相應細胞類型中的作用一致的骨硬化(osteopetrotic)、造血、組織巨噬細胞、和生殖表型。