[發(fā)明專利]包含蓓薩羅丁和皮質(zhì)類固醇的局部藥物組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280066556.X
• 申請日: 2012-12-18
• 公開（公告）號: CN104053437A
• 公開（公告）日: 2014-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: F·埃夫斯;S·菲爾豪爾;H·馬爾威茨;H·特洛莫;C·威樂斯
• 申請（專利權(quán)）人: 阿爾米雷爾有限公司
• 主分類號: A61K31/192
• 分類號: A61K31/192;A61K31/573;A61K9/06;A61K47/02;A61K9/00;A61P17/06
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 侯婧;張廣育

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含蓓薩羅丁(bexarotene)和皮質(zhì)類固醇(corticosteroids)的局部藥物組合物。這兩種活性成分的結(jié)合產(chǎn)生了顯著的抗銀屑病效果和改善的耐受性。所提供的組合物是穩(wěn)定的并且可易于施用到大的皮膚表面上。本發(fā)明還涉及制備所述組合物的方法及通過給予所述組合物而進(jìn)行治療的方法。

背景技術(shù)

銀屑病是以表皮增殖為特征的疾病，表現(xiàn)為過早角質(zhì)化、真皮中的淺表毛細(xì)血管伸長、擴(kuò)張和滲透性增加。其存在相關(guān)的免疫活化，該免疫活化以炎癥為征兆。臨床活性損傷為發(fā)紅、帶有表皮鱗屑的突起區(qū)域，其易于脫落而產(chǎn)生銀色外觀。通常，這些銀屑病斑塊是分散的并且界限分明，它們被正常外觀的皮膚所包圍。

在大多數(shù)情況下，斑塊只在身體的有限區(qū)域中出現(xiàn)，例如四肢的伸面(尤其是肘和膝蓋)、以及軀干(尤其是骶部位)。然而，斑塊在指甲、頭皮或身體褶皺處和外生殖器的擦爛區(qū)域(intertriginous?area)也是常見的。

最常見的臨床過程是慢性的，具有疾病嚴(yán)重性波動的傾向，這可能與外部因素(例如季節(jié)性變換)或內(nèi)部因素(例如壓力)有關(guān)，雖然患者有時可經(jīng)歷沒有疾病活動性或極低的疾病活動性的時期。

目前沒有對銀屑病的治愈性治療。僅涉及有限的體表區(qū)域的輕到中度的疾病主要使用含有皮質(zhì)類固醇、維生素D類似物、水楊酸和焦油衍生物的局部制劑進(jìn)行單獨或聯(lián)合治療。市場主導(dǎo)產(chǎn)品為卡泊三醇(calcipotriol)與二丙酸倍他米松(bethametasone?dipropionate)的結(jié)合物，以商品名為得膚寶(Daivobet)進(jìn)行市售。起初對這些治療之一響應(yīng)良好的患者隨時間的增加會發(fā)現(xiàn)治療響應(yīng)下降。

在大范圍銀屑病損傷的情形中，可全身使用類維生素A。然而，僅可商購到一種含有類維生素A的局部制劑：——0.05％或0.1％他扎羅汀乳膏或凝膠。

因此，需要用于處理銀屑病的新型局部療法，其比目前作為一線使用的療法具有更好的效力并且還增加用于疑難病例的治療選擇。

將多種局部藥劑聯(lián)用是治療銀屑病的常用方法。將皮質(zhì)類固醇和類維生素A聯(lián)用的一個明顯優(yōu)勢在于皮質(zhì)類固醇提高類維生素A療法的效力并降低類維生素A誘導(dǎo)的皮膚刺激的發(fā)生率的潛在能力。

一些臨床試驗已經(jīng)證明了在治療斑塊狀銀屑病中使用局部皮質(zhì)類固醇并伴隨使用他扎羅汀凝膠的治療的益處(Green?et?Sadoff，Journal?of?Cutaneous?Medicine?and?Surgery，2002，6(2)，95-102)。該文章中報道的研究描述了在早晨施用不同的皮質(zhì)類固醇并在晚上施用他扎羅汀凝膠。Dhawan等人描述了一項研究，對10名患有局部斑塊樣銀屑病的患者，在早晨用戊酸倍他米松泡沫劑治療并在晚上用他扎羅汀局部軟膏治療(Journal?of?Drugs?in?Dermatology，2005，4(2)，228-230)。最近，van?de?Kerkhof對比了他扎羅汀與各種局部皮質(zhì)類固醇聯(lián)用和他扎羅汀單一療法，并顯示出聯(lián)用療法的優(yōu)越性(Dermatologic?Therapy，2006，19，252-263)。

此外，一些專利申請描述了他扎羅汀與皮質(zhì)類固醇的局部結(jié)合物(CN1478478、CN1528313、WO98/36753或WO03/030896)。但是，直到現(xiàn)在也沒有獲得批準(zhǔn)的他扎羅汀或任何其他類維生素A與皮質(zhì)類固醇的結(jié)合物，用于銀屑病的局部治療。這主要是因為以下事實：獲得物理化學(xué)性質(zhì)如此不同的兩種活性成分的穩(wěn)定制劑是極困難的。

蓓薩羅丁是一種類維生素A，其在美國的商品名為用于治療慢性T細(xì)胞淋巴瘤的皮膚損傷。蓓薩羅丁是類維生素A?X受體(RXR)特異性配體，其與RXR(RXRα和RXRγ)結(jié)合而不與視黃酸受體(RAR)結(jié)合。

蓓薩羅丁用于銀屑病的開放研究的原始數(shù)據(jù)已經(jīng)由Breneman等人(Breneman?D，Sheth?P，Berger?V，Naini?V，Stevens?V?J?Drugs?Dermatol.Phase?II?clinical?trial?of?bexarotene?gel1％in?psoriasis.2007May；6(5)：501-6)公開，他們報道了在最高達(dá)24周治療后，銀屑病患者得到了某些初步的改善。