[發(fā)明專利]聚噁唑啉聚合物及其制備方法、這些聚合物的結(jié)合物及其醫(yī)療用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280065864.0
• 申請日: 2012-12-28
• 公開（公告）號: CN104024306B
• 公開（公告）日: 2017-06-13
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·胡根布姆
• 申請（專利權(quán)）人: 根特大學(xué)
• 主分類號: C08G73/02
• 分類號: C08G73/02;A61K47/34;A61K47/59;C08L79/02;C07D263/10;C07D265/08
• 代理公司: 北京潤平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11283
• 代理人: 李婉婉,金迪

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含有一個或多個具有酰胺基團的側(cè)單元(pendant units)的聚噁唑啉聚合物以及制備這些聚合物的方法。進一步地，本發(fā)明涉及這些聚噁唑啉聚合物與如治療部分、靶向部分和/或診斷部分中至少一個的活性部分的結(jié)合物，以及所述結(jié)合物在疾病或失調(diào)的治療性處理或預(yù)防性處理或診斷中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

不斷增加的人類壽命構(gòu)成了對為提高藥物的治療效果的制藥和生物技術(shù)市場的持續(xù)需求。然而，目前依然存在與常規(guī)劑型相關(guān)的主要缺點，例如小藥物的快速腎清除和生物藥物的酶降解。

在小分子藥物的使用中，特別是在抗腫瘤治療中遇到的常見問題是小分子藥物低的溶解度、迅速的排泄和非靶標(biāo)的系統(tǒng)性的體內(nèi)分布導(dǎo)致的嚴(yán)重毒副作用。

盡管越來越多的生物藥物正在被研發(fā)，但是許多藥物是典型的多肽治療劑，其具有短的循環(huán)半衰期、免疫原性、蛋白水解降解和低溶解度的問題。

作為改善藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)的方法，幾種策略已經(jīng)提出。這些策略例如為：操縱生物制藥的氨基酸序列以降低其免疫原性和蛋白水解的裂解；將小分子或生物制藥融合或結(jié)合到免疫球蛋白和血清蛋白(例如白蛋白)上；結(jié)合藥物到藥物傳遞載體上，以保護藥物和使藥物緩慢釋放；以及結(jié)合到天然或合成的聚合物上。

最常用的聚合物結(jié)合策略是結(jié)合聚乙二醇(PEG)到小分子藥物或生物制藥上。聚乙二醇化已經(jīng)被證實可以提高治療效果，這導(dǎo)致了聚乙二醇化生物制藥的商業(yè)應(yīng)用，這種商業(yè)應(yīng)用的重要先例例如有酶、細(xì)胞因子和抗體，以及聚乙二醇化的脂質(zhì)體載體的抗癌藥物阿霉素。

對于藥物的結(jié)合，PEG是一個有吸引力的聚合物，因為它增加了藥物的流體動力學(xué)半徑，并至少部分地，在與身體的相互作用中，包括與免疫系統(tǒng)和蛋白水解酶的相互作用中保護藥物。與許多其它水溶性聚合物相比，尤其是后者保護藥物的性能是PEG成功的主要驅(qū)動力，這被認(rèn)為是PEG良好的水合性導(dǎo)致的。通過聚乙二醇化增加分子的分子量，與未被修飾的藥物相比，幾個顯著的藥理優(yōu)勢出現(xiàn)，如提高了藥物的溶解度、延長了循環(huán)半衰期、降低了免疫原性、增加了藥物的穩(wěn)定性和增強了對抗蛋白降解的保護作用。

盡管聚乙二醇化被普遍使用，但依然存在與其使用相關(guān)的一些缺點。有時，觀察到過敏反應(yīng)和PEG抗體的形成。當(dāng)使用具有較高分子量的PEG時，觀察到它蓄積在肝臟中，從而導(dǎo)致所謂的高分子綜合征。在酶(例如細(xì)胞色素P450或乙醇脫氫酶)的影響下，PEG分子鏈的長度可能降低，從而產(chǎn)生有毒的副產(chǎn)物。

相對于小分子治療，常常觀察到，由于僅僅一個或兩個可被激活的端羥基的存在，用PEG只需要相對低的藥量可以達(dá)到相同的治療效果。此外，PEG或PEG樹枝狀分子與治療部分、檢測部分或靶向部分的正交功能化并不是一定可能的。

此外，由于制備PEG所需要的濃縮的環(huán)氧乙烷單體是易爆的和劇毒的，所以制備PEG是比較困難和危險的。另外，PEG具有有限的存儲能力，即，為了避免形成過氧化物，存儲時需要加入抗氧化劑。

GB1164582描述了一種聚亞烷基亞胺/聚碳酰胺接枝共聚物具有作為主鏈的直鏈聚亞胺，其中亞氨基的氮原子通過平均不超過5個碳原子的鏈隔開，一些這樣的氮原子的部分或全部具有側(cè)基，聚碳酰胺具有作為重復(fù)單元的側(cè)鏈，具有3-8個碳原子鏈的碳酰胺二價基團位于氨基氮原子和羰基之間。所述側(cè)鏈的數(shù)均分子量至少為500。

WO2009/112402描述了一種雜官能聚噁唑啉衍生物的通式結(jié)構(gòu)：R₁-{[N(COX)CH₂CH₂]_o-[N(COR₂)CH₂-CH₂)]_n-[N(COY)CH₂-CH₂)]_m}_a-Z，其中，

●每個重復(fù)單元的R₂為獨立地選自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基團；

●X為含有第一官能團的側(cè)基部分；

●Y為含有第二官能團的側(cè)基部分；

●以及m為獨立的選自1-50的整數(shù)；

●n為選自0-1000的整數(shù)。