[發(fā)明專利]甾醇衍生物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280065737.0
• 申請(qǐng)日: 2012-11-23
• 公開（公告）號(hào): CN104039807B
• 公開（公告）日: 2018-02-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·普瓦羅;M·帕亞爾斯;P·德梅迪納;S·普瓦羅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國家醫(yī)療保健研究所;艾菲徹姆
• 主分類號(hào): C07J75/00
• 分類號(hào): C07J75/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所11256
• 代理人: 孟凡宏,金惠淑

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及甾醇衍生物的制備方法，其包括α-環(huán)氧化合物與胺在作為溶劑的含有3到5個(gè)碳原子的醇中的反應(yīng)。

背景技術(shù)

低劑量的烷基氨氧基甾醇類是細(xì)胞分化的誘導(dǎo)劑。(de Medina等人,J.Med.Chem.,2009)。

這類化合物中，最有效的誘導(dǎo)劑分子似乎是下面結(jié)構(gòu)式表示的Dendrogenin A和Dendrogenin B。

De Medina等人公開了Dendrogenin A和Dendrogenin B以及其它類型6β-氨基烷氧基甾醇類的兩步合成:

第一步在于甾醇或類固醇的5,6位環(huán)氧化。據(jù)此，二氯甲烷中的間氯過氧苯甲酸(mCPBA)與二氯甲烷中的甾醇或類固醇在室溫下反應(yīng)。這一步導(dǎo)致了如方案1所示的5,6-環(huán)氧化物化合物的合成。

第二步在于5,6-環(huán)氧化物化合物的氨解。據(jù)此，第一步中得到的5,6-環(huán)氧化合物化合物的無水乙醇溶液在高氯酸鋰催化劑的存在下，與溶于無水乙醇的游離堿形式的胺(組胺、腐胺、亞精胺、精胺)反應(yīng)。這一步導(dǎo)致如方案1所示的6β-氨基烷氧基甾醇的合成。

WO03/089449也公開了一種甾醇衍生物的制備方法，特別是制備6β-氨基烷氧基甾醇類的方法，其包括第一步中的環(huán)氧化和第二步中的氨解。在氨解步驟中，第一步得到的溶于溶劑C的環(huán)氧化物，在活化劑D(高氯酸鋰)的存在下，與溶于溶劑E(其與溶劑C混溶)的胺反應(yīng)。公開了僅無水乙醇和吡啶作為溶劑。此外，必須使用活化劑來進(jìn)行5,6-環(huán)氧化物的氨解。

其它出版物也描述了環(huán)氧化物的氨解。

Carre等人(Tetrahedron Lett.1985,26,3107-3110)公開了在極性非質(zhì)子溶劑THF中，由環(huán)氧化物和鹵鎂烷基酰胺制備β-氨基醇。

Fujiwara等人(Tetrahedron Lett.1989,30,739-742)公開了在催化量的四苯基銻三氟甲磺酸鹽存在下，將胺親核加成為環(huán)氧乙烷。使用各種溶劑如甲醇和二氯甲烷。Fujiwara等人報(bào)道了質(zhì)子性溶劑(如甲醇)不適合他們的反應(yīng)。因此，氨基醇僅在非質(zhì)子條件下(如二氯甲烷)形成。

Yamada等人(Tetrahedron Lett.1989,30,4255-4258)公開了通過使用氨基鉛化合物的，環(huán)氧化物的區(qū)域選擇性開環(huán)。所有反應(yīng)都在醚溶劑中進(jìn)行。

Chini等人(Tetrahedron Lett.1990,31,4661-4664)公開了通過使用金屬鹽催化劑，環(huán)氧乙烷(1,2-環(huán)氧化物)與各種胺的氨解。氨解在各種溶劑中進(jìn)行，可以是非質(zhì)子溶劑(乙腈或丙酮)也可以是非極性溶劑(甲苯或乙醚)。

Chini等人(Tetrahedron Lett.1990,39,5641-5644)公開了在低極性非質(zhì)子溶劑，乙腈中，環(huán)氧化物與疊氮化鈉發(fā)生金屬鹽催化的疊氮化(azidolysis)。Chini等人報(bào)道了與其它使用質(zhì)子溶劑特別是甲醇的方法相比，乙腈似乎具有相當(dāng)大的優(yōu)勢(shì)。

Chini等人(Tetrahedron Lett.1994,35,433-436)公開了鑭(Ⅲ)系三氟甲磺酸鹽類(三氟甲磺酸鹽)，如Yb(OTf)₃、Nd(OTf)₃和Gd(OTf)₃，在室溫下，在低極性非質(zhì)子溶劑(二氯甲烷或甲苯)中，以非常有效的方式催化1,2-環(huán)氧化物的氨解，從而以非常好的收率生成相應(yīng)的β-氨基醇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供甾醇衍生物的制備方法，特別是6β-氨基烷氧基甾醇，其中5,6-環(huán)氧化物化合物的氨解收率比現(xiàn)有技術(shù)描述的氨解收率增加了。

通過使用含有3-5個(gè)碳原子的醇或其混合物作為環(huán)氧化物被胺氨解的溶劑來達(dá)到上述目的。

與Medina等人公開的方法(其中乙醇作為溶劑)相比，本發(fā)明的方法具有下述優(yōu)點(diǎn)：

-使用更少的溶劑(達(dá)到降低8倍)；

-不必使用催化劑，如金屬催化劑，以促進(jìn)氨解而獲得良好收率；

-反應(yīng)更快；

-收率提高；

-更便宜；

-對(duì)環(huán)境影響更小。

考慮到前面引用的現(xiàn)有技術(shù)，其使得本領(lǐng)域技術(shù)人員使用諸如THF、二氯甲烷、乙腈或甲苯之類的非質(zhì)子溶劑，上述這些優(yōu)點(diǎn)是不可預(yù)見的。