[發明專利]具有抗菌和抗病毒活性的氯高鐵血紅素之新衍生物

有效

• 申請號: 201280062451.7
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN104039824B
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 弗拉迪米爾·葉夫根尼耶維奇·涅博利辛;加林娜·亞歷山德羅芙娜·熱爾圖欣娜;謝爾蓋·亞歷山德羅維奇·奧科羅琴科夫
• 申請（專利權）人: 制藥有限責任公司
• 主分類號: C07K14/795
• 分類號: C07K14/795;C07F15/02;A61K38/41;A61K31/555;A61P31/22
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 鄭斌,彭鯤鵬

技術領域

本發明涉及生物有機化學領域并涉及新的氯高鐵血紅素(гемина)衍生物的獲得以及抗菌劑和抗病毒劑及基于其的組合物的開發。

背景技術

已知人和動物中許多危險的疾病由細菌和病毒引起。細菌引起例如霍亂、傷寒癥、副傷寒、瘟疫、白喉、土拉菌病、布氏菌病以及結核、敗血癥(血中毒)、麻風、梅毒等流行病。在動物中，細菌引起馬鼻疽、炭疽、結核以及其他疾病。對抗微生物的策略包括抗菌劑(包括抗生素)的施用。然而，許多已知的藥劑具有缺點，例如毒性、對蛋白水解酶的敏感性、溶血作用以及抗菌活性的不充足范圍。抗性菌株的持續發展(即菌株對已知抗菌劑的抗性)是嚴重的問題。因此，此時例如，對許多β-內酰胺抗生素有抗性的耐甲氧西林葡萄球菌(метициллинрезистентный стафилококк，MRSA)目前是最危險的。耐甲氧西林葡萄球菌在人中引起難以治療的疾病，例如血液疾病和肺炎。其已經適應了甲氧西林、雙氟沙星(дифлоксацина)和苯唑西林(оксациллина)。所述病原體經常與醫院感染(внутрибольничные инфекции)相關。每年超過18,000名美國患者由于耐甲氧西林葡萄球菌感染而死亡。

在這種情況下，尋找新的抗菌劑(包括對抗性菌株有活性的那些)仍是極為感興趣的。

病毒也引起不同的疾病，例如流行性感冒、急性呼吸病毒感染、病毒性肝炎等。單純皰疹病毒是已知最有代表性的皰疹病毒(皰疹病毒科)，因為它們幾乎感染了每個人。存在兩種類型的單純皰疹病毒——HSV-1(口腔皰疹)和HSV-2(生殖器皰疹)。皰疹病毒可影響神經系統、眼睛和內臟器官。在美國，皰疹病毒是急性病毒性腦炎最普遍的原因。1型單純皰疹病毒在超過95％的皰疹腦炎病例中是病原體。阿昔洛韋(ацикловир)是公知的針對皰疹病毒的藥劑。然而，因為已經存在阿昔洛韋抗性的皰疹病毒毒株，所以對于新的抗皰疹劑的尋找仍然是目前的興趣。

已知氯高鐵血紅素具有針對金黃色葡萄球菌(золотистого стафилококка)的抗微生物活性[Y.Nitzan，H.Ladan，S.Gozansky和Z.Malik，Characterization of hemin antibacterial action on Staphylococcus aureus，FEMS Microbiol.Lett.，1987，Vol.48(3)，pp.401-406]。然而氯高鐵血紅素作為抗菌劑的用途被其水不溶性、溶血活性以及短期抗菌作用所限制。

進行了努力以通過將氯高鐵血紅素與氨基酸、肽及其衍生物綴合以對其進行修飾來產生生物活性的衍生物。修飾氯高鐵血紅素的羧基基團來制備對應的酰胺產生了所研究的通式(I)化合物

其中R₁和R₂相同或不同，表示-OH或者氨基酸或肽部分，且其中R₁和R₂不能同時為-OH。Meⁿ⁺為Fe²⁺或Fe³⁺；Hal^-為F^-、Cl^-、Br^-或I^-，[RU專利號2250906，在2005年4月27日公開]。已經發現這些衍生物表現出多種生物活性，包括核酸酶[RU專利號2404191，在2010年11月20日公開][RU專利號2250906，在2005年4月27日公開]、過氧化物酶、催化[RU專利號2404191，在2010年11月20日公開]以及殺病毒活性[RU專利號2404191，在2010年11月20日公開]。

在已經由本發明者之前合成的氯高鐵血紅素衍生物中，存在表現出抗微生物(包括抗菌)活性的許多特定化合物[RU專利2415868C1，在2011年4月10日公開]。這些化合物主要表現為氯高鐵血紅素與氨基酸酯和抗微生物肽的綴合物，其中特別地已發現R₁＝R₂＝-GlyOMe、R₁＝R₂＝-NHCH₂CH₂OH、SerOMe或-Glu(ArgOMe)-ArgOMe的氯高鐵血紅素衍生物具有抗菌活性。然而，發現只有少數氯高鐵血紅素衍生物對于抗性細菌菌株有效，所述衍生物也幾乎不溶于水且活性較低。

現在已經發現了新的氯高鐵血紅素衍生物，其表現出抗菌和抗病毒活性且具有改良的性質，特別地，具有針對MRSA菌株的活性。

發明內容