[發明專利]雷帕霉素組合物

有效

• 申請號: 201280061480.1
• 申請日: 2012-12-13
• 公開（公告）號: CN104379215B
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 格萊澤格爾茲·皮爾特澤恩斯基;瓦萊利·阿拉克霍夫;基肖·帕特伊
• 申請（專利權）人: 依維隆生物科技有限公司
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K31/436;A61K9/14;A61K9/19;A61P37/06
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙)11201
• 代理人: 李志東

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年12月13日提交的美國申請No.13/324,407的優先權，其公開內容通過引用并入本申請。

技術領域

在一個方面，本發明涉及一種干燥的、可流動和可壓縮的雷帕霉素組合物，該雷帕霉素組合物包括雷帕霉素以及疏水的聚環氧乙烷-聚環氧丙烷-聚環氧乙烷嵌段共聚物和親水的聚環氧乙烷-聚環氧丙烷-聚環氧乙烷嵌段共聚物的混合物。在其他方面，本發明涉及一種制備該組合物的方法。

發明背景

雷帕霉素，或西羅莫司是作為復活節島土壤樣品中的細菌吸水鏈霉菌的產物而被首次發現的大環內酯。盡管主要作為免疫抑制劑在市場上銷售，最近已經報道該藥的一些另外的適應證。在一些這樣的適應證中，增加可在某些細胞類型中保留的雷帕霉素的量將是有用的。

使用疏水物含量為50重量％或更大的某些聚環氧乙烷-聚環氧丙烷-聚環氧乙烷嵌段共聚物作為藥物賦形劑以增強某些細胞類型中活性材料的攝入已經描述于許多出版物中。參見，例如，美國專利No.5,840,319；美國專利No.6,060,518；Alakhov等，“Hypersensitization of Multidrug Resistant Human Ovarian Carcinoma Cells by Pluronic P85 Block Coploymer”，Bioconjugate Chem.7，209-216(1996)；和Batrakova等，“Anthracycline antibiotics non-covalently incorporated into copolymer micelles：in vivo evaluation of anti-cancer activity”；British Journal of Cancer 74：1545-1552(1996)。人們相信，該效應通過抑制這樣的細胞中的ABC介導的外排機制而實現。參見美國專利No.6,387,406。

不幸的是，已經發現這樣的疏水的嵌段共聚物(還稱為泊洛沙姆；以商標名Pluronic銷售)在生理溫度下在水溶液中聚集(參見美國專利No.6,387,406，示例34)。在生理條件下的這樣的聚集可以通過使這樣的疏水的泊洛沙姆與某些親水的泊洛沙姆共混而消除，如描述于美國專利No.6,387,406中的。

已經證明親水的泊洛沙姆和疏水的泊洛沙姆的這樣的混合物的使用可大大增加某些藥物在臨床研究中的有效性。因此，Valle等；“A phase 2 study of SP1049C,doxorubicin in P-gylcoprotein-targeting pluronics,in patients with advanced adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction”，Invest New Drugs；DOI10.1007/s10637-010-9399-1；2010年2月24日公布，描述了II期研究，其中SP 1049C(包括多柔比星、疏水的Pluronic L61和親水的Pluronic F127的組合物)在可評價的患者群中顯示出47％的應答率(在ITT制劑中為43％)。相反，Ezdinli等“Chemotherapy of Advanced Esophageal Carcinoma”，Cancer46：2149-2153；1980；表明阿霉素(游離多柔比星制劑)在作為單一療法在II期研究中對患有晚期食管癌的患者進行評價時引起僅僅5％的應答率(參見第2152頁、第一欄的第一個完整的段落)。

不幸的是，Valle的研究中使用的、通過使Pluronic L61與Pluronic F127在水溶液中(連同活性材料一起)混合且使混合物冷凍干燥以形成蠟質球粒而制備的疏水的嵌段共聚物和親水的嵌段共聚物的制劑不能在水溶液中迅速溶解。參見美國專利申請公開No.2007/0196493。因此，如果用于典型的醫院情況，這樣的組合物需要謹慎，因為必須花費時間以保證在給藥至患者之前蠟質聚合物混合物已經完全溶解于液體涂敷介質(典型地為鹽水)。美國專利申請公開No.2007/0196493公開了：如果通過將糖或類似的材料(優選為乳糖)包括在水溶液中而將糖或類似的材料結合到聚合物基體中，且將聚合物基體干燥以形成聚合物組合物，則這樣的蠟質混合物會迅速溶解在水介質中。

雖然公開號為2007/0196493的美國專利申請公開了會迅速溶解在水介質中的混合物，但是這樣的組合物的蠟質性質使它不適合用于丸劑或其他類似的給藥形式。