[發明專利]三環化合物、包含它們的組合物及其用途

有效

• 申請號: 201280060159.1
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN104010636A
• 公開（公告）日: 2014-08-27
• 發明（設計）人: 什姆埃爾·本-薩松;阿里·達岡;莎倫·佩萊斯
• 申請（專利權）人: 耶路撒冷希伯來大學伊森姆研究發展有限公司
• 主分類號: A61K31/14
• 分類號: A61K31/14
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

發明領域

本發明涉及三環化合物、包含它們的組合物和其在治療肥胖癥和相關病癥中的用途。

發明背景

肥胖癥是一種在世界范圍內引起死亡的重要可預防病因，在成人及兒童中的流行性日益增加，被認為是21世紀最嚴重且最普遍的公眾健康問題之一。

體重過重與各種身體和精神疾病與病況相關，特別是心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停、某些類型的癌癥、骨關節炎和抑郁癥。因此，已發現肥胖癥會減少預期壽命。曾經被認為僅僅是高收入國家的問題，但世界范圍內的肥胖癥比率正在上升，而且影響著發達國家和發展中國家。

迄今為止，不間斷地研究一種對于肥胖癥、脂肪分布異常和與其相關的所有威脅健康的病況的有效且安全的治療。

脂肪組織(Fat?tissue)或脂肪組織(adipose?tissue)是包含脂肪細胞的疏松結締組織。脂肪組織來源于成脂細胞。它的主要作用是以脂質的形式儲存能量，盡管它也對身體起緩沖和隔離作用。脂肪組織包括身體內的所有脂肪組織，包括腹部脂肪、心外膜脂肪和皮下脂肪。

已確定脂肪組織參與內分泌過程，包括產生諸如瘦素、雌激素、抵抗素和細胞因子TNFα的激素。另外，脂肪組織會影響身體的其他器官系統且可導致疾病。

人類和大多數動物的肥胖癥并非取決于體重，而取決于脂肪組織的量。

存在兩種類型的脂肪組織：白色脂肪組織(white?adipose?tissue，WAT)(主要儲存脂肪)和棕色脂肪組織(brown?adipose?tissue，BAT)(在脂肪燃燒過程中發揮作用以產生熱量)(Farmer?SR，Gene&Development22,1269-1275(2008),Petrovic?N,JBC258,7153-7164(2010))。例如由施用PPARγ激動劑來證實WAT轉化為BAT的可行性(Ohno?H.等人，Cell?Metabolism15:395-404(2012))。然而，就整個有機體的角度來說，PPARγ活化作用對其他組織也具有其他影響，最終結果導致經PPARγ激動劑治療的患者體重增加。

用于治療肥胖癥和與WAT分布異常相關的相關病況、疾病和病癥的一種任選策略是誘使WAT轉化為BAT。先前以此作用機理治療肥胖癥包括使用使身體對胰島素的敏感性增加的噻唑嗪(thiazolidazine)化合物。這些化合物顯示出多種不良不用，包括肝臟毒性、骨損失和體重增加。

發明概述

本發明提供通式(I)的化合物：

其中

R₁到R₈各自獨立地選自H、OH、SH、鹵素、硝基、氨基、次氮基、亞硝基、乙酰基、乙酰氨基、酰基酰氨基、烷基氨基、直鏈或支鏈C₁-C₅烷基、直鏈或支鏈C₁-C₅烯基、直鏈或支鏈C₁-C₅炔基、直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基、直鏈或支鏈C₁-C₅羧基、直鏈或支鏈C₁-C₅酯、直鏈或支鏈C₁-C₅硫氧基(thioxy)、直鏈或支鏈C₁-C₅亞磺酰基和直鏈或支鏈C₁-C₅亞硫酰基；

R₉和R₁₀獨立地選自不存在、直鏈或支鏈C₁-C₉烷基、直鏈或支鏈C₁-C₉烯基、直鏈或支鏈C₁-C₉炔基、哌嗪基、吡啶基、哌啶基、嗎啉基和硫嗎啉基；

其中所述R₉和R₁₀各自獨立任選地經至少一個選自氨基(包括季銨)、鏻、直鏈或支鏈C₁-C₅烷氧基、直鏈或支鏈C₁-C₅羧基、直鏈或支鏈C₁-C₅酯、直鏈或支鏈C₁-C₅硫氧基、直鏈或支鏈C₁-C₅亞磺酰基、直鏈或支鏈C₁-C₅亞硫酰基的取代基取代；