[發明專利]用于預防或治療EGFR抑制的不利反應的組合物

無效

• 申請號: 201280060097.4
• 申請日: 2012-12-06
• 公開（公告）號: CN103974717A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發明（設計）人: H·盧比內爾;H·施尼達
• 申請（專利權）人: 阿派隆生物制劑股份公司
• 主分類號: A61K38/44
• 分類號: A61K38/44;A61P17/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 林遠成

本發明涉及包含重組人超氧化物歧化酶(rhSOD)的藥物組合物，其用于治療有此需要的受試者中由使用EGFR抑制劑例如抗-EGFR抗體或EGFR酪氨酸激酶抑制劑的治療引起的一種或多種不利反應，特別地痤瘡樣皮膚疹。

表皮生長因子受體(EGFR)的突變或過表達已被鑒定為許多不同類型的癌癥如癌瘤和膠質母細胞瘤(其分別為上皮和神經膠質來源的腫瘤)的病因。患有此類腫瘤的患者可利用EGFR抑制劑來系統性治療，然而這可引起嚴重的炎癥副作用，尤其是在皮膚和腸中，從而通常導致治療失敗。

EGFR的抑制可通過兩類治療劑來實現：酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和抗EGFR抗體。

如Heidary等人,2008；和Robert等人,2005中描述的，利用EGFR抑制劑的治療與超過50％的患者中的炎癥性皮膚副作用相關，所述副作用可導致過早的治療終止。重要地，皮膚的炎癥性副作用的強度與抗癌治療成功正相關(Perez-Soler等人,2004)。顯示最強皮膚副作用的患者也是顯示更好的抗腫瘤應答和更長的抗EGFR治療后存活的那些患者。

接受抗EGFR療法的患者的最常見皮膚副作用是無菌非感染性毛囊炎、痤瘡樣丘疹膿皰性疹，也稱為痤瘡樣皮膚疹(ALSR)，其在治療開始后早期發生。損傷通常在面部發生，并且伴隨血液白細胞如嗜中性粒細胞、嗜酸性粒細胞以及T細胞的混合群體的皮膚浸潤。第二大副作用是毛發變化如異常頭皮(abnormal scalp)、面部毛發和睫毛生長。此外，用EGFR抑制劑治療的患者非常頻繁地發生胃腸道紊亂如腹瀉和惡心。

EGFR療法的上述不利反應極頻繁地導致停藥或劑量減少，損害了患者的生活質量，而且還使患者處于二重感染的風險中。

然而，尚沒有標準治療或指導方案來處理由EGFR抑制引起的不利反應。皮膚相關不利反應的治療目前限于局部抗生素、一般皮膚護理和衛生推薦。其它治療選擇例如局部用類固醇的使用由于繼發副作用而有爭議。局部用維A酸因皮膚干燥和起皮的進一步增加而不被推薦，而痤瘡藥不如類固醇或抗生素有效。用于治療嚴重皮膚或胃腸不利反應的全身性類固醇是有問題的，因為它們可干擾EGFR抑制。

因此，迫切需要新型治療性策略來控制用EGFR抑制劑治療的患者的不利反應。因此，本發明的目的是，提供用于預防或治療由使用EGFR抑制劑的治療而引起的一種或多種不利反應的藥物組合物。

因此，本發明提供了包含重組人超氧化物歧化酶(rhSOD)的藥物組合物，其用于預防或治療受試者中由使用EGFR抑制劑的治療引起的一種或多種不利反應。

使用EGFR抑制劑的治療之后的炎癥背后的病理機制知之甚少。特別地，各種駐留和浸潤性免疫細胞群體的作用和相互作用到目前為止未被研究。在健康皮膚中，特定免疫細胞群體位于不同的皮膚層，構成了皮膚相關淋巴組織。人和小鼠表皮(以及其它物種的表皮)包含郎格漢斯細胞(LC)，其為存在于復層上皮中的樹突細胞(DC)的亞型。真皮中的免疫細胞群體的異質程度要高得多。健康真皮包含DC、CD4+和CD8+T-細胞、γδT-細胞和天然殺傷T-細胞(NKT)、巨噬細胞和肥大細胞。專門亞型的炎癥性DC(IDC)出現在發炎的人真皮中(如在銀屑病中)并且稱為TIP-DC(產生TNFα和iNOS的DC)。在不同的炎癥性皮膚障礙中，典型的Th-細胞亞型可通過它們產生的關鍵細胞因子來鑒定。更近以來，Th-17細胞已被描述為，在慢性炎癥性障礙中是非常重要的。然而，皮膚T細胞對于在正常條件下預防炎癥也是非常重要的。實例是通過經LC介導的UV-B輻射對調節性T-細胞(Tregs)的誘導，這突顯了皮膚細胞群體之間的復雜相互作用(Yoshiki等人,2010)。