[發(fā)明專利]三環(huán)硫代磷酸酯DNA

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280057688.6
• 申請日: 2012-10-12
• 公開（公告）號: CN104245935A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 克里斯蒂安·盧曼;路易斯·加西亞;托馬斯·沃伊特
• 申請（專利權(quán)）人: 肌肉學(xué)研究協(xié)會;伯爾尼大學(xué);巴黎第六大學(xué);法國國家衛(wèi)生及研究醫(yī)學(xué)協(xié)會;法國國家科學(xué)研究中心
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;C12N15/11;A61K31/712
• 代理公司: 中原信達知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 張穎;謝麗娜

1.一種核酸分子，其包含由核苷間硫代磷酸酯鍵(3'-OPS-O-5'鍵)相連的三環(huán)核苷。

2.權(quán)利要求1的核酸分子，其包含3至50個之間的核苷酸。

3.權(quán)利要求1的核酸分子，其與靶序列互補。

4.權(quán)利要求3的核酸分子，所述核酸分子是與由基因編碼的RNA的一部分互補的反義寡核苷酸。

5.權(quán)利要求1的核酸分子，其由在SEQ ID NO：1至11中選擇的序列構(gòu)成。

6.一種用于合成三環(huán)硫代磷酸酯DNA分子的方法，所述方法包括：

a)提供結(jié)合于固相支持物的第一三環(huán)核苷，所述第一三環(huán)核苷具有受保護的5'-OH基團；

b)將所述5'基團去保護以形成游離的5'-OH基團；

c)將所述游離的5'-OH基團與5'-受保護的三環(huán)核苷-3'-O-氰基乙基-N,N-二異丙基氨基亞磷酰胺單體反應(yīng)，以在所述第一三環(huán)核苷與第二三環(huán)核苷之間形成核苷間亞磷酰胺鍵；以及

d)將所述核苷間亞磷酰胺基團硫化，以在所述第一三環(huán)核苷與所述第二三環(huán)核苷之間形成硫代磷酸酯核苷間鍵。

7.一種藥物組合物，其在可藥用載體中包含權(quán)利要求1至4任一項的核酸分子。

8.權(quán)利要求7的藥物組合物，所述組合物是可注射組合物。

9.權(quán)利要求8的藥物組合物，所述組合物是用于靜脈內(nèi)注射的組合物。

10.權(quán)利要求1至4任一項的核酸分子在制備用于心臟病的治療的藥物中的應(yīng)用。

11.權(quán)利要求1至5任一項的核酸分子在制備用于神經(jīng)肌肉或肌肉骨骼疾病的治療的藥物中的應(yīng)用。

12.權(quán)利要求1至4任一項的核酸分子在制備用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療的藥物中的應(yīng)用。

13.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述心臟病由基因的改變產(chǎn)生，其中所述改變是

1)外顯子的整碼突變；

2)破壞所述基因的翻譯閱讀框的突變，并且所述核酸分子促進外顯子的跳躍以便恢復(fù)所述閱讀框；

3)通過將非典型外顯子包含在由所述基因編碼的mRNA中來補償?shù)挠泻ν蛔儯⑶宜龊怂岱肿优c所述基因編碼的pre-mRNA中存在的內(nèi)含子沉默序列或末端莖環(huán)互補并促進非典型外顯子包含在由所述基因編碼的mRNA中；或

4)導(dǎo)致在由所述基因編碼的mRNA中出現(xiàn)有害的3'CUG擴增的突變。

14.權(quán)利要求11的應(yīng)用，其中所述神經(jīng)肌肉或肌肉骨骼疾病由基因的改變產(chǎn)生，其中所述改變是

1)外顯子的整碼突變；

2)破壞所述基因的翻譯閱讀框的突變，并且所述核酸分子促進外顯子的跳躍以便恢復(fù)所述閱讀框；

3)通過將非典型外顯子包含在由所述基因編碼的mRNA中來補償?shù)挠泻ν蛔儯⑶宜龊怂岱肿优c所述基因編碼的pre-mRNA中存在的內(nèi)含子沉默序列或末端莖環(huán)互補并促進非典型外顯子包含在由所述基因編碼的mRNA中；或

4)導(dǎo)致在由所述基因編碼的mRNA中出現(xiàn)有害的3'CUG擴增的突變。