[發明專利]用于制備和分離伐地那非與酸的鹽的方法

有效

• 申請號: 201280057517.3
• 申請日: 2012-11-26
• 公開（公告）號: CN103946225A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: A·哈拉馬;I·斯特萊克;O·達馬
• 申請（專利權）人: 贊蒂瓦有限合伙公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/53;A61P15/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 陳建芳;閻娬斌

技術領域

本發明涉及一種新的、經濟上有利的和工業上可適用的制備伐地那非的方法，伐地那非是一種在多種藥物(LEVITRA、VIVANZA、NUVIVA)的制備中使用的藥用物質。

背景技術

式1的伐地那非是一種治療勃起功能障礙的口服活性物質，其中其療效基于選擇性抑制酶磷酸二酯酶5(PDE5)。伐地那非，化學名稱為2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺?；交鵠-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，由化學式1表示。

對于由式1表示的伐地那非的游離堿已知有兩種多晶形結構(記述于專利WO1999024433中的晶形I和記述于專利US2007197535中的晶形II)。伐地那非可以進一步形成鹽，其由化學通式2表示，其中HA代表任何酸。在固體形式的伐地那非中占主要地位的是各種鹽酸鹽和它們的水合物(WO1999024433和US2007197535，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)865-868)，由通式3表示。由化學式4表示的鹽酸鹽三水合物(WO1999024433，WO2002050076)是伐地那非的一種特別重要的形式，其用于制備多種劑型(WO2010130393，WO2008151811，WO2005110420，WO2004006894)。已經記述了在制備多種劑型中使用的伐地那非鹽酸鹽三水合物的非晶態形式(US2007197535)，以及熱力學穩定的晶型，其公開在專利申請WO2004006894中。按照式4的結晶水合物是不穩定的，其原因可能是在使用此鹽制備劑型中(WO2004006894)，以及在其制備期間利用此鹽的任何不適宜的操作中喪失了結晶水。

在專利和科學文獻中，到目前為止已經記載了四種不同的形成式1的伐地那非的化學合成方法。

由Bayer(WO1999024433，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12(6)865)開發的第一種方法按照方案1進行。也由Bayer(WO2002050076)開發的一種替代方法按照方案2進行，最終的合成步驟(在方案中的框內顯示)與前一種方法相比是很重要的。對于兩種程序，化學名稱為2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮的式5化合物是關鍵的中間體，其可以由O-乙基水楊酰胺和丙氨酸通過幾個步驟獲得。兩種方法在由式5的相同高級中間體開始進行最終的步驟方面是不同的。

第一種方法利用氯磺酸作為靶分子中的砜官能團的來源。首先，式5的中間體用氯磺酸氯磺化以產生式6的磺酰氯。在隨后的步驟中，通過在合適的有機溶劑中用1-乙基哌嗪處理并隨后分離制備式1的伐地那非的游離堿。最后，通過用鹽酸水溶液處理式1的伐地那非游離堿在合適的有機溶劑中的溶液來制備式4的伐地那非的最終鹽。

方案1

(a)HOS0₂Cl，(b)1-乙基哌嗪，CH₂Cl₂，(c)有機溶劑，HCl(aq)

第二種方法在引入砜官能團的方法方面是不同的。在此例中，這是一個兩步法，其中首先進行使用硫酸的磺化，接著用亞硫酰氯進行氯化。此兩步法使得有可能避免使用氯磺酸的危險工作，其可以是更優選的工業規模變化形式。然后在類似于前一技術方案的條件下進行式1的伐地那非游離堿的制備和分離，以及式4的最終鹽的制備。在此例中，通過用鹽酸水溶液處理游離堿在丙酮和水的混合物中的溶液來制備式4的伐地那非鹽酸鹽三水合物。

方案2

(a)H₂SO₄，(b)SOCl₂，二甲苯，(c)1-乙基哌嗪，NaOH，(d)丙酮-水(12∶1)，HCl(aq)

由Topharma(WO2009030095)開發的式1的伐地那非的第三種合成按照方案3進行。此合成不使用式5的化合物，因為其基于與兩種Bay方法不同的中間體。

方案3