[發明專利]用于制備和分離伐地那非與酸的鹽的方法

有效

• 申請號: 201280057517.3
• 申請日: 2012-11-26
• 公開（公告）號: CN103946225A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: A·哈拉馬;I·斯特萊克;O·達馬
• 申請（專利權）人: 贊蒂瓦有限合伙公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/53;A61P15/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 陳建芳;閻娬斌

1.一種制備和分離由其中HA代表酸的式(2a)表示的伐地那非與酸的以該兩種組分比率1∶1的鹽、以及所述鹽的結晶水合物的方法，其特征在于所述方法包括下列步驟：

(a)制備伐地那非在有機溶劑、優選在與水不混溶或部分混溶的溶劑中的溶液；

(b)借助于酸的水溶液、或相反地、堿的水溶液，從所述在有機溶劑中的溶液中萃取伐地那非，從而獲得水溶性酸堿形式的伐地那非的水溶液，所述水溶性酸堿形式的伐地那非可以是伐地那非與酸HA(1∶2)的鹽或伐地那非與金屬的鹽；

(c)在20-30℃的溫度下通過向含有伐地那非與酸以(1∶2)的比率的鹽的溶液添加堿，或通過向含有伐地那非與金屬的鹽的溶液添加酸，將根據步驟(a)和(b)獲得的水性萃取物的pH調整至3.2-4.2的值，優選調整至3.7-3.8的值；

(d)分離由其中HA代表酸的式(2a)表示的伐地那非與酸(1∶1)的結晶鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于HA代表選自包括鹽酸、氫溴酸、硝酸和三氟乙酸的組的酸。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于伐地那非在具有1-4個氯原子的C₁-C₆氯化溶劑1中的溶液在步驟(a)中制備。

4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于所述氯化溶劑是二氯甲烷。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(b)中用于萃取伐地那非的可溶形式的堿的水溶液是選自包括氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的組的堿金屬氫氧化物的溶液。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(b)中獲得伐地那非的酸堿形式的水溶液，所述伐地那非的酸堿形式是由化學式2b表示的伐地那非與酸(1∶2)的鹽，其中HA代表選自包括鹽酸、氫溴酸、硝酸和三氟乙酸的組的酸，或所述伐地那非的酸堿形式是由化學式8所表示的伐地那非與金屬的鹽，其中M代表選自Na、Li和K的組的堿金屬。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(c)中，選自包括氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀的組的堿的水溶液用于pH的調整。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于在步驟(c)中，選自包括鹽酸、氫溴酸、硝酸和三氟乙酸的組的酸的水溶液用于pH的調整。

9.根據權利要求1-8中任一項所述的方法，其特征在于在步驟(d)中分離伐地那非與鹽酸的鹽。

10.根據權利要求1-9中任一項所述的方法，其特征在于分離結晶的式4的伐地那非鹽酸鹽三水合物。

11.根據權利要求3所述的方法，其特征在于伐地那非的所述溶液由粗伐地那非制備，所述粗伐地那非通過下述步驟制備：用氯磺酸在具有1-4個氯原子的C₁-C₆有機氯化溶劑、優選在二氯甲烷中氯磺化式5的2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，

分離固體狀態的式6的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰氯，

并將式6的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰氯與1-乙基哌嗪反應。

12.一種根據權利要求1-11中任一項所述的用于制備結晶的鹽酸鹽三水合物形式的伐地那非的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟：

(a)包括下列步驟的化學合成：在第一步驟中，在二氯甲烷中進行2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮與氯磺酸的反應，接著是所述第一步驟的產物與1-乙基哌嗪的反應，從而得到伐地那非在二氯甲烷中的溶液；

(b)利用鹽酸水溶液從伐地那非在二氯甲烷中的溶液萃取伐地那非的水溶性形式；

(c)在20-30℃的溫度下借助于添加氫氧化鈉溶液將根據步驟(b)獲得的水溶液的pH調整至3.2-4.2的pH值，優選調整至3.7-3.8的pH值；

(d)分開的結晶的伐地那非鹽酸鹽三水合物的結晶和分離。

13.根據權利要求1-12的方法制備的伐地那非與酸(1∶1)的鹽在制備用于治療勃起功能障礙的藥用組合物中的用途。