[發(fā)明專利]預測腫瘤對抗ERBB3抗體的應答

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280056701.6
• 申請日: 2012-10-05
• 公開（公告）號: CN103959065B
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發(fā)明（設計）人: S·文森特;K·密特澤;馮斌;S·泰勒;S·伯特加;R·尼克洛緹;D·邁克因特施;J·蓋烏里斯
• 申請（專利權）人: AVEO制藥公司
• 主分類號: G01N33/574
• 分類號: G01N33/574
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁泉

公開一種用于定量預測人類腫瘤對使用ERBB3抑制劑(例如抗ERBB3抗體)的處理是敏感的還是抗性的診斷方法。該方法是基于測量NRG1在由腫瘤得到的組織樣品中的RNA水平或蛋白質水平的表達。

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年4月20日提交的美國臨時申請系列號61/636,183和2011年10月6日提交的美國臨時申請系列號61/544,206的權益和優(yōu)先權，每一份申請的全部內容以引用方式并入本文。

技術領域

本發(fā)明的領域為分子生物學、腫瘤學和臨床診斷。

背景技術

大多數的癌癥藥品在一些患者中是有效的，但是在其他患者中則是無效的。該結果源自腫瘤之間的基因變化，并且甚至可以在同一患者的多種腫瘤中觀察到。就靶向治療而言，特別宣布了變化的患者的應答。因此，在不具有合適的測試來測定哪位患者將受益于哪種藥品的條件下，不能實現靶向治療的全部潛力。根據the National Institutes ofHealth(NIH)，術語“生物標志物”定義為“可客觀測量的特征，并且該特征被評價為正常的生物或致病過程、或者對治療干預的藥理學應答的指示劑”。(Biomarkers DefinitionsWorking Group,2001,Clin.Pharmacol.Ther.69:89-95)

改良診斷的發(fā)展(基于生物標志物的發(fā)現)通過事先鑒別這些患者最可能對給定藥品顯示臨床應答而具有加速新藥品研發(fā)的潛力。這會顯著地減小臨床試驗的規(guī)模、長度和成本。目前，諸如基因組學、蛋白質組學和分子影像學之類的技術能夠快速、敏感且可信賴地檢測特定的基因突變、具體基因的表達水平以及其他分子生物標志物。盡管有多種用于腫瘤的分子表征的技術是可利用的，但是由于發(fā)現的癌癥生物標志物很少，所以很大程度上癌癥生物標志物的臨床應用仍未實現。例如，近來的綜述文章陳述：

非常需要加速研發(fā)生物標志物及它們的用途，以改善癌癥的診斷和治療。(Cho,2007,Molecular Cancer6:25)。

另一篇近來關于癌癥生物標志物的綜述文章包括以下評論：

挑戰(zhàn)是發(fā)現癌癥生物標志物。盡管使用分子靶向試劑在靶向多種類型腫瘤的分子定義的子集(例如慢性粒細胞白血病、胃腸道間質瘤、肺癌和多形性膠質母細胞瘤)中已經獲得臨床上的成功，但是更廣泛地應用這些成功的能力嚴重地受到缺乏有效的策略來評價患者的靶向試劑的限制。問題主要在于不能使用分子定義的癌癥來選擇患者進行臨床試驗以評價這些令人激動的新藥品。解決方法需要生物標志物，其可信賴地鑒別最可能受益于特定試劑的那些患者。(Sawyers,2008,Nature452:548-552,at548)。

諸如上述的評論表明已經意識到需要發(fā)現臨床用途的生物標志物和基于此類生物標志物的診斷方法。

有三種不同類型的癌癥生物標志物：(1)預后性生物標志物；(2)預測性生物標志物；以及(3)藥效動力學(PD)生物標志物。預后性生物標志物用于根據侵襲性(即，生長和/或轉移的速率、以及對治療的不反應)來對癌癥分類，例如實體腫瘤。這有時被稱為“好效果”腫瘤，以區(qū)別“壞效果”腫瘤。預測性生物標志物用于評估特定患者將受益于使用特定藥品治療的可能性。例如，患有乳癌的患者，其ERBB2(HER2)基因被擴增，可能受益于使用曲妥單抗的治療，然而不具有ERBB2基因擴增的患者可能不受益于使用曲妥單抗的治療。在患者服用藥品時，PD生物標志物為藥品對其分子靶物的作用的指示。因此，PD生物標志物通常在新藥品臨床研發(fā)的早期階段用于指導劑量水平和給藥頻率。就癌癥生物標志物的討論而言，例如參見Sawyers,2008,Nature452:548-552。