[發明專利]7-{(3S,4S)-3-[(環丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸晶體

有效

• 申請號: 201280055120.0
• 申請日: 2012-11-09
• 公開（公告）號: CN103930414A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 荒谷一郎;后藤晃范;皆川渡;船田惠子;長尾宗樹
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/4709;A61P31/04
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳

技術領域

本發明涉及由式(1)表示的7-{(3S,4S)-3-[(環丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸(在下文中可稱為化合物(1))的鹽的晶體以及制備這些晶體的方法。

[化學式1]

背景技術

通常而言，對藥物產品的要求包括安全性、質量等，以及對疾病的療效。因此，作為藥物產品的活性成分的化合物需要在多種條件(光、溫度、適度等對化合物有影響)下具有較高的儲存穩定性。當藥物產品處于口服制劑或注射劑的形式時，優選包含在藥物產品中的活性成分在水中具有較高溶解性。

已知化合物(1)不僅安全且具有較強的抗菌作用，而且對革蘭氏陽性菌表現出較強的抗菌活性，特別是針對抗性菌例如MRSA、PRSP和VRE，對于這些菌，傳統抗菌劑不是很有效(例如，專利文獻1)。引用列表

專利文獻1：WO2005/026147小冊子

發明內容

技術問題

專利文獻1僅示出化合物(1)的物化特征為化合物處于淡褐色晶體的游離形式。專利文獻1沒有公開關于化合物(1)在水中的溶解性、其穩定性、其晶體特征等信息。

本發明的目的是提供一種技術，其能夠改善化合物(1)在水中的溶解性和其儲存穩定性。

問題的解決方案

本發明的發明人對可用作抗菌劑的化合物(1)的制備方法進行了研究和開發，并且發現，通過專利文獻1記載的方法而獲得的游離型化合物(1)的晶體(在下文中也可以簡稱為游離晶體)在水中具有較低的溶解性且對光的儲存穩定性較差。因此，認為使用專利文獻1的方法，較難獲得水中溶解性高且儲存穩定性高的晶體。

為解決上述問題，本發明的發明人對化合物(1)和制備該化合物的方法進行了大量研究。作為研究的結果，發明人發現，化合物(1)的鹽酸鹽晶體以及化合物(1)的甲磺酸鹽晶體具有高溶解性和儲存穩定性。發明人還發現了以商業規模制備化合物(1)的鹽酸鹽的均質晶體以及化合物(1)的甲磺酸鹽的均質晶體的方法。

更加具體地，本發明的發明人嘗試由通過專利文獻1的方法獲得的游離型化合物(1)來制備化合物(1)的鹽酸鹽，從而獲得粗鹽酸鹽。之后，對所得的粗鹽酸鹽進行結晶處理(重結晶)來獲得鹽酸鹽的晶體。

發明人評估了所獲得的鹽酸鹽晶體的物理特性，并且發現存在三種新的鹽酸鹽晶體類型(晶體A、晶體B和晶體C)和多個假晶形式。

在得到的晶體中，比起晶體C和多個假晶形式，因溫度和濕度的影響而造成的純度降低(分解)在晶體A和B中得到更多抑制，因此，發現晶體A和B對于溫度和濕度具有非常高的儲存穩定性。

關于針對光的儲存穩定性，晶體A比游離晶體更穩定。

發明人對晶體A和B進行了詳細的研究，發現晶體A是化合物(1)的無水鹽酸鹽，且晶體B是化合物(1)的鹽酸鹽的水合物。

發明人還對制備鹽酸鹽晶體的方法進行了研究。發明人發現，通過控制在獲得純化晶體的結晶處理中使用的溶劑(結晶溶劑)的量，特別是結晶溶劑中的水含量，可以以高效的方式選擇性地制備出晶體A和B。

發明人還嘗試由通過專利文獻1的方法獲得的游離型化合物(1)與甲磺酸來制備化合物(1)的甲磺酸鹽，從而獲得粗的甲磺酸鹽。之后，對獲得的粗甲磺酸鹽進行結晶處理(再結晶)來獲得甲磺酸鹽的晶體。

如同晶體A和B，比起晶體C，因溫度和濕度的影響而造成的純度降低(分解)在獲得的甲磺酸鹽晶體中得到更多抑制，并且發現獲得的甲磺酸鹽晶體對于溫度和濕度具有非常高的儲存穩定性。關于針對光的儲存穩定性，甲磺酸鹽的晶體比游離晶體更穩定。

晶體A和B及甲磺酸鹽晶體比游離晶體具有更高的水中溶解性。

因此，本發明包括以下方面。

[1]7-{(3S,4S)-3-[(環丙基氨基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-基}-6-氟-1-(2-氟乙基)-8-甲氧基-4-氧-1,4-二氫喹啉-3-羧酸鹽酸鹽的晶體，在10.8°±0.2°、12.9°±0.2°和24.7°±0.2°的衍射角2θ處具有粉末X射線衍射峰。

[2]根據[1]的晶體，在4.9°±0.2°、10.8°±0.2°、12.9°±0.2°、18.2°±0.2°、21.7°±0.2°、24.7°±0.2°和26.4°±0.2°的衍射角2θ處具有粉末X射線衍射峰。