[發明專利]硅氧烷涂覆的植入物

有效

• 申請號: 201280055107.5
• 申請日: 2012-09-07
• 公開（公告）號: CN103987378A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: R.J.霍爾;K.哈特曼;S.A.格羅斯曼;W.C.波洛克
• 申請（專利權）人: 阿克西亞制藥有限責任公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/485;A61K47/34
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 張萍;李炳愛

相關申請的交叉引用

本申請是基于2011年9月9日提交的美國臨時專利申請序列號61/533,131并要求其本國優先權，該臨時專利申請的全部內容明確地通過引用并入本文中。

技術領域

本文中公開的主題涉及用于傳遞治療劑(諸如阿片類藥物(opioids))的植入物、以及這種植入物的制造和用途。具體地，本發明涉及一種皮下藥物傳遞系統；該藥物傳遞系統包括生物相容性的熱塑性彈性聚合物基質、均勻包埋在所述基質中的治療劑、和用于涂覆所述基質的生物相容性的藥物不可滲透的交聯硅氧烷聚合物。出乎意料地，硅氧烷基粘合劑或分散體可以用作皮下藥物傳遞系統構造中的涂層。

背景技術

授予Grossman等人的美國專利5,633,000、5,858,388和6,126,956(各專利明確地通過引用并入本文中)涉及含有活性劑(諸如阿片類藥物)的藥物傳遞系統。這些植入物具有如下幾何形狀：使得在延長的時間段內活性劑釋放是連續的。這些專利還涉及這些植入物的制造和各種用途。

Grossman等人的專利中所描述的聚合物植入物傳遞系統揭示了一種在制造時將活性化合物與Elvax?40W(EVA)混合的共混物。厚度、直徑和中心通道表面積提供治療獲益所需的釋放動力學和血濃度。Grossman等人教示了用于制造內部藥物儲庫基質以及藥物不可滲透的外涂層(例如聚甲基丙烯酸甲酯)這兩者的基于溶劑的方法。聚甲基丙烯酸甲酯是一種結晶物質。聚甲基丙烯酸甲酯的溶劑處理通常形成脆性的結晶涂層，該涂層在處理期間易受到開裂的影響和制成品中易受沖擊斷裂的影響。

美國專利申請2010/0303883(其內容通過引用并入本文中)揭示將熱塑性聚合物用作涂層材料，該涂層材料是利用溶劑處理技術來施涂、或者在制造皮下藥物傳遞系統之前以熔融處理(擠制)薄膜的形式而制備。

WO?2010/120389涉及包括熱塑性彈性體基質、治療劑、和治療劑不可滲透熱塑性聚合物涂層的傳遞系統。

發明內容

根據某些實施方案，提供一種皮下傳遞系統，該系統包括：

(i)生物相容性的熱塑性彈性體基質，

(ii)均勻分散在所述基質中的治療劑，和

(iii)用于涂覆所述基質的、生物相容性的治療劑不可滲透的硅氧烷聚合物，

其中該傳遞系統具有如下幾何形狀：存在外部涂覆壁和形成用于釋放所述治療劑的開孔的內部未涂覆壁，并且在整個傳遞系統中未涂覆壁和與未涂覆壁相對的涂覆壁之間的距離是基本上恒定的。

附圖簡述

圖1是顯示以如下面實施例4中所描述方式進行處理的經涂覆藥物儲庫基質的平均氫嗎啡酮釋放結果的圖表。所有基質均含有約70%?w/w的鹽酸氫嗎啡酮。用19G不銹鋼管鉆出一個中心孔。從n=6的樣本量確定氫嗎啡酮的釋放百分率。

圖2是顯示以如下面實施例5中所描述方式進行處理的經涂覆藥物儲庫基質的平均氫嗎啡酮釋放結果的圖表。所有基質均含有約70%?w/w的鹽酸氫嗎啡酮。利用高速旋轉工具用19G不銹鋼管鉆出中心孔。基于n=3的樣品量來確定氫嗎啡酮的釋放百分率。

圖3和圖4分別是根據下面實施例6的、作為植入后天數的函數的雄性和雌兔的氫嗎啡酮血清水平的圖表。

詳述

本文中公開的實施方案涉及一種皮下藥物傳遞系統，該傳遞系統包括生物相容性的熱塑性聚合物基質、均勻包埋在所述基質中的治療劑、和用于涂覆所述基質的生物相容性的藥物不可滲透的交聯硅氧烷聚合物；其中所述傳遞系統具有如下幾何形狀：存在外部涂覆壁和形成用于釋放所述治療劑的開孔的內部未涂覆壁(或通道)，并且在整個傳遞系統中未涂覆壁和與未涂覆壁相反的涂覆壁之間的距離是基本上恒定的。本發明還涉及制造和使用這種傳遞系統的方法。

交聯的聚合物涂層(特別是硅氧烷基粘合劑或分散體)可以用作皮下藥物傳遞系統構造中的涂層基質。出乎意料的是，硅氧烷粘合劑(通常用作粘合劑構造助劑)可以起生物相容性不可滲透交聯聚合物涂層的整體組件(integral?component)的作用。

另外，該植入物的制造方法非常簡單，因為可以使用單處理步驟，例如通過采用已知用于制造薄膜和透皮裝置的網格涂覆技術(web-coating?technique)來制造皮下藥物傳遞系統。