[發明專利]用于制備替諾福韋的方法

有效

• 申請號: 201280054662.6
• 申請日: 2012-11-15
• 公開（公告）號: CN103917550A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: V·S·K·因杜庫里;S·R·霍加;S·R·戈安特拉;S·哈娃
• 申請（專利權）人: 勞拉斯實驗室私人有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675
• 代理公司: 北京泛華偉業知識產權代理有限公司 11280
• 代理人: 郭廣迅

優先權

本申請要求2011年11月16日提交的在第3930/CHE/2011號印度臨時申請下的權益，將其每項內容引入本文作為參考。

發明領域

本發明一般地涉及一種通過用離子絡合物使替諾福韋的膦酸酯脫烷基化而制備替諾福韋的方法，涉及一種使替諾福韋轉變成替諾福韋酯(Tenofovir?disoproxil)及其藥學上可接受的鹽的方法，并涉及含有其的藥物組合物。

發明背景

替諾福韋，也稱為9-[2-(R)-(膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)，是由下式I的結構來表示的：

替諾福韋被批準以替諾福韋酯富馬酸鹽(Tenofovir?disoproxil?fumaric?acid?salt)的形式用于商業應用，所述替諾福韋酯富馬酸鹽化學上稱為9-[(R)-2-[[雙[[(異丙氧基羰基)氧]甲氧基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽，是由下式的結構來表示的：

替諾福韋酯富馬酸鹽是高度有效的抗病毒劑，并且可以在商標名稱下以300mg的口服片劑和與其它抗病毒劑組合的形式在市場上得到。

專利公布WO94/03467(所述'467公布)和第5,733,788號美國專利(所述'788專利)公開了一種如下制備替諾福韋的方法：在二甲基甲酰胺中，在強堿如氫化鈉、氫化鋰的存在下，使9-[2-(R)-羥丙基]腺嘌呤與對甲苯磺酰基氧甲基膦酸二-(2-烷基)酯反應，隨后是在乙腈中用三甲基溴硅烷進行脫烷基化。公開于所述'788專利的方法示意性地表示如下：

第5,922,695號美國專利(所述'695專利)公開了一種如下制備替諾福韋的方法：在四氫呋喃中，在叔丁醇鋰的存在下，使9-[2-(R)-羥丙基]腺嘌呤與對甲苯磺酰基氧甲基膦酸二乙酯反應，隨后是在乙腈中用三甲基溴硅烷進行脫烷基化。

第6,465,649號美國專利(所述'649專利)公開了一種如下制備替諾福韋的方法：在氯苯中，用三甲基氯硅烷進行9-[2-(R)-(二乙基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的脫烷基化。

所述'649專利進一步描述了用于使膦酸酯脫烷基化的常規方法，該方法包括與濃HC1或HBr的水溶液反應，該方法不妥當的原因是膦酸酯上的許多官能團是酸不穩定的，這些官能團不能夠耐受這樣嚴酷的酸性條件，例如氨基(如在替諾福韋的情況下)在這些濃的酸性條件下容易轉變成酮化合物(次黃嘌呤雜質)。

所述'649專利還提及了三甲基氯硅烷活性較差且僅可以用于更加不穩定的膦酸酯例如膦酸二甲酯的去保護。膦酸二乙酯的去保護需要更長的反應時間，這導致了不令人滿意的收率。為了克服這個問題，將活化劑如碘化鈉或碘化鋰用到反應介質導致了更快的反應時間。然而使用這樣的鹽導致了最終產物的金屬污染和因此為將其除去所需的額外工藝步驟如溶劑結晶化。

此外，為脫烷基化反應而使用的三甲基鹵代硅烷，如在上述文獻中所述的三甲基溴硅烷和三甲基氯硅烷，因其本質上的高度腐蝕性，所以對潮濕敏感、昂貴且需要特別處理程序，特別是在商業規模上，并且因此需要更小心地使用；這轉而導致了制造成本的增加。

第8,049,009號美國專利(所述'009專利)公開了一種如下制備替諾福韋的方法：在二甲基甲酰胺中，在叔丁醇鎂的存在下，使9-[2-(R)-羥丙基]腺嘌呤與對甲苯磺酰基氧甲基膦酸二乙酯反應，隨后是在異丙醇中，用酸進行脫烷基化，如用HBr水溶液、HC1水溶液、HBr的乙酸溶液和HC1氣進行脫烷基化。

上述文獻例如所述'009專利進一步公開了在脫烷基化之前，通過從反應介質中完全去除二甲基甲酰胺來進行中間化合物膦酸酯二酯的分離。從反應混合物中去除高沸點溶劑二甲基甲酰胺會需要延長在更高溫度下的時間，這導致了低熔點膦酸酯二酯產物的降解。因此，為了獲得必需的最終產物的質量，需要大量的純化程序并導致了低的產品收率，由此使得該方法相當昂貴。

所希望的是：提供一種簡單、成本高效的制備替諾福韋的方法；并提供一種以方便、成本高效的方式及在商業規模上將其用于制備替諾福韋酯富馬酸鹽的方法。

本發明提供一種用適合的脫烷基化離子絡合物來制備替諾福韋的方法，該方法不具有上述困難，如對潮濕敏感、腐蝕性和昂貴的脫烷基化試劑，并且避免了額外工藝步驟，如溶劑蒸餾，從而使產品降解減少到最低限度。本發明的方法可以在工業規模上實施，還可以在不犧牲總收率的情況下進行。