[發明專利]用于治療過度增生性障礙、優選具有受損的p53功能的過度增生性障礙的包含CIP2A沉默劑的藥物組合

在審

• 申請號: 201280054472.4
• 申請日: 2012-09-06
• 公開（公告）號: CN103917228A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: J.維斯特馬克;A.斯杰韋
• 申請（專利權）人: 圖爾庫大學
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61K31/09;A61K31/165;A61K31/166;A61K31/245;A61K31/282;A61K31/337;A61K31/404;A61K31/407;A61K31/4184;A61K31/4188;A61K31/436;A61
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 杜艷玲;權陸軍

技術領域

本發明涉及聯合癌癥治療劑的領域。

背景技術

癌癥是影響全世界所有社會群體的破壞性疾病。據估計2個男性中的1個和3個女性中的1個將在其一生中發展某種形式的癌癥。

令人感興趣的是，最近已經確定，不論不同癌癥類型之間的表型變異性如何，有限數目的遺傳元件的微擾足以在許多不同的人細胞類型中誘發細胞轉化(綜述見(Zhao等人,?2004))。通過實驗證實，Ras和端粒末端轉移酶(TERT)的活化，與腫瘤抑制蛋白p53和視網膜母細胞瘤蛋白(Rb)的失活一起，可以永生化多種人細胞類型，所述人細胞類型可以隨后響應于蛋白磷酸酶2A?(PP2A)的抑制而轉化為致瘤狀態。因此，這些普通的遺傳元件可以被視作癌癥發展的主要調節劑(Zhao等人,?2004)。

PP2A是在很大程度上保守的蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶(PSP)，其作為由一個催化亞基(PP2Ac或C)、一個支架亞基(PR65或A)和替代性的調節B亞基之一組成的三聚體蛋白復合物而起作用。如上所述，最近的實驗證據已經肯定地確認，PP2A活性的抑制是人細胞轉化的先決條件(綜述見(Westermarck和Hahn,?2008))。盡管如此，關于在體內調節PP2A復合物組成和/或活性的機制知之甚少。PP2A抑制機制的鑒別可提供開發新類型的再活化PP2A腫瘤抑制物活性的癌癥治療劑的機會。該想法類似于以用小分子（諸如Nutlin-3）再活化p53的腫瘤抑制物活性為目的的癌癥治療方案(Vassilev等人,?2004)。

在2007年，鑒別出了一種新穎的PP2A抑制劑蛋白，其被命名為PP2A的癌性抑制劑(CIP2A)?(Junttila等人,?2007)。CIP2A會與PP2A和與最重要的致癌轉錄因子之一MYC相互作用。此外，siRNA介導的CIP2A的消除顯著增加MYC-PP2A復合物中的PP2A活性，并導致MYC絲氨酸62去磷酸化和MYC蛋白降解。還已經證實，CIP2A是惡性細胞生長和體內腫瘤形成所需的(Junttila等人,?2007;?Khanna等人,?2009;?Westermarck和Hahn,?2008)。此外，最近的工作已經證實了CIP2A在幾種常見的人惡性腫瘤中的過表達，并且驗證了它作為臨床上有關的人癌蛋白的作用(Khanna等人,?2009;?Westermarck和Hahn,?2008)。因而，這些結果證實，CIP2A是一種新穎的在人惡性腫瘤中抑制PP2A的人癌蛋白。

細胞殺死和/或細胞凋亡是癌癥治療方案的優選終點。另一方面，固有的或獲得性的抗性是與當前使用的化學療法有關的主要問題。因而，盡管已經揭示了惡性腫瘤的至少一些基礎機制，本領域需要開發用于過度增生性疾病和尤其是癌癥的藥物。腫瘤抑制蛋白p53的活化會響應于多種臨床使用的化療劑而介導細胞的細胞凋亡誘導(Chari等人,?2009)。但是，由于p53功能在大約50-70%的人癌癥中是受損的，這是化學療法抗性的一個重要原因(Chari等人,?2009)。在大多數情況下，癌癥中的p53通過基因突變或通過p53的負調節劑（諸如MDM2）或病毒蛋白（諸如人乳頭瘤病毒(HPV)?16?E6蛋白）的過表達而失活。因而，為了克服抗藥性，顯然需要這樣的方案：其使攜帶在功能上受損的p53的那些癌細胞對化學療法敏化(Chari等人,?2009)。

發明內容

在一個方面，本發明提供了用作藥物的至少一類CIP2A沉默劑和化學治療劑的組合，所述藥物用于治療包含具有受損的p53功能的細胞的過度增殖障礙，所述化學治療劑選自小分子酪氨酸激酶抑制劑、PARP抑制劑、CHK1抑制劑、硫代葡萄糖苷、烷化劑、植物生物堿、PI3K/mTOR抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶、DNA-PK抑制劑、STAT抑制劑、抗代謝藥和存活抑制劑。在權利要求1中闡述了每類藥劑的合適藥劑。

在另一個方面，本發明提供了藥物組合物，其包含根據本發明的CIP2A沉默劑和化學治療劑的組合以及至少一種藥學上可接受的載體。

在另一個方面，本發明提供了一種使過度增生性細胞對化學治療劑敏化的方法，所述方法包括：在需要這種致敏的人或動物對象中使CIP2A基因沉默。