[發(fā)明專利]18-甲基-6，7-亞甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳內酯、包含所述化合物的藥物制劑及其在治療子宮內膜異位癥中的用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280054180.0
• 申請日: 2012-11-02
• 公開（公告）號: CN103957921A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發(fā)明（設計）人: J·許布納;R·博爾曼;I·加邵;O·M·菲舍爾;J·庫恩克;N·加盧斯;I·泰賴拜希;R·努貝邁爾
• 申請（專利權）人: 拜耳醫(yī)藥股份有限公司;拜耳知識產權有限責任公司
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P5/42;A61P5/46
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 張曉威

本發(fā)明涉及在本專利權利要求書中表征的對象(即18-甲基-6，7-亞甲基-3-氧代-17-孕甾-4-烯-21，17β-碳內酯(carbolactone)(式I)，其中在甾族化合物骨架的6，7位的亞甲基可處于α位或β位)、包含至少一種所述異構體的藥物制劑及其在治療子宮內膜異位癥中的用途。

本發(fā)明所要解決的問題是提供用于治療子宮內膜異位癥的新化合物，其表現出比目前可用的療法更好的作用或副作用的特征。特別地，通過本發(fā)明的化合物可永久或長期治療子宮內膜異位癥。

此外，通過使用該新的治療方法，可避免如當使用孕激素(gestagen)治療子宮內膜異位癥時產生的副作用，例如月經失調(disturbances?ofbleeding)。

已全面地研究和描述了子宮內膜異位癥的臨床現象，但尚未完全了解其致病機制。子宮內膜異位癥是子宮內膜組織在子宮內腔區(qū)域位置外的生長。這些所謂的子宮內膜異位病損或者在子宮的肌肉區(qū)域產生(子宮內子宮內膜異位癥，子宮腺肌病)，或者在腹腔內的多個位置(例如道格拉斯陷凹的壁腹膜的韌帶(腹膜子宮內膜異位癥)、卵巢的腸壁(所謂的子宮內膜瘤)或直腸陰道的腸壁(直腸陰道(也常深度浸潤)子宮內膜異位癥))產生，并保留它們原始組織的性質。

在其所有的不同表現中，子宮內膜異位癥是激素依賴性的，并表現實質上為炎癥性的特征。其影響10-20％的生育年齡的女性。在絕經后的女性中僅在個別病例中產生該疾病。子宮內膜異位癥的核心癥狀為慢性小腹痛、痛經、性交困難、排尿困難、出血性病癥(bleeding?disorder)和不育。這些癥狀大多數以組合的形式發(fā)生。據推測，病損是通過所謂的經由輸卵管的逆行性月經進入腹膜間隙，然后在此植入。

目前用于治療診斷出的子宮內膜異位癥的治療方法是非常有限的。

因此，子宮內膜異位癥可通過在腹腔鏡操作中將子宮內膜異位病損手術移除來治療。子宮內膜異位的病灶用熱(電灼)或通過切除(摘除)來手術移除。另外，可分離任何存在的粘合、移除子宮內膜異位癥囊腫，如果患者希望生孩子，可通過染色輸卵管灌注法(chromopertubation)測試輸卵管的不閉合性(patency)。然而，這種手術后的復發(fā)率非常高(25-30％)。子宮切除術(即完全移除子宮)是這些特別頑固性病例的最終治療選擇。

在特別嚴重的疾病中，有時只有將卵巢和輸卵管(雙側輸卵管-卵巢切除術，附件切除術)都移除才能使癥狀最終緩解。

也可用子宮切除術成功治療由子宮肌肉組織內子宮內膜異位癥(子宮的子宮腺肌病，adenomyosis?uteri)引起的月經疼痛和延長或出血增加。

然而，這些手術導致不育和具有相關問題的早期絕經，因此，必須仔細衡量缺點或益處。

除侵入性的手術方法之外，也可以考慮進行藥物治療。經常在大面積受影響，可能無法完全手術時考慮藥物治療，但也可將其應用于輕度至中度疾病的病例中。除用非甾體類抗炎藥(NSAID)進行純粹的疼痛治療外，基本上還可以考慮四組物質：

(a)復合口服避孕藥(OC，由雌激素和孕激素組成)

(b)孕激素

(c)GnRH類似物(GnRH＝促性腺素釋放激素)，以及

(d)

復合口服避孕藥(a)調節(jié)月經周期并降低月經強度。這大概解釋了它們在子宮內膜異位癥患者中的功效。然而，人們認為，一方面疼痛癥狀的復發(fā)率非常高，另一方面新的研究表明這種激素活性物質的多年使用與深度浸潤子宮內膜異位癥(特別疼的形式的子宮內膜異位癥)的發(fā)生率增加有關¹。

在專利文獻中也記載了OC的用途。因此，EP1257280公開了微粉化的屈螺酮適合用于治療子宮內膜異位癥。在其[0045]段記載，具有低雌激素含量或甚至沒有任何雌激素的屈螺酮組合物特別適合用于治療子宮內膜異位癥。這可以通過屈螺酮的促孕(gestagenic)性質來解釋。在EP1257280記載0.5-10mg的量的屈螺酮是有效的。該文獻沒有公開任何關于用屈螺酮治療子宮內膜異位癥的持續(xù)時間的內容。

在WO2008/107373A1中記載了用于制備治療子宮內膜異位癥的藥品的鹽皮質激素受體拮抗劑。除了化合物的純抗鹽皮質激素作用，還提出化合物另外對孕酮受體、雌激素受體、糖皮質激素受體和/或雄激素受體發(fā)揮了作用。特別地，在WO2008/107373A1中公開的化合物螺內酯和之前提到的屈螺酮也具有促孕作用。