[發(fā)明專利]氯吡格雷的分階段給藥

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280053839.0
• 申請日: 2012-09-14
• 公開（公告）號: CN103917544A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發(fā)明（設計）人: 約翰·R·普拉赫特卡
• 申請（專利權）人: 波曾公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權代理有限公司 11227
• 代理人: 彭鯤鵬;鄭斌

發(fā)明背景

本申請要求2011年9月14日提交的美國臨時專利申請第61/534,648號的優(yōu)先權，其通過引用整體并入本文。

1.技術領域

本發(fā)明涉及生物學、醫(yī)學和藥學領域。更具體地，本發(fā)明提供了氯吡格雷的新制劑及其使用方法。

2.背景技術

利用氯吡格雷和阿司匹林的雙重抗血小板治療(DAPT)顯示出在患有或沒有急性冠狀動脈綜合征(ACS)的情況下在用冠狀動脈支架治療的患者中減少缺血性事件發(fā)生的有效策略，但是DAPT與增加的嚴重胃腸出血(GIB)風險相關(King等，2008；Moukarbel等，2009)；其中GIB導致DAPT治療的過早終止和經(jīng)歷這類治療方案之對象的死亡風險增加～2.5倍(Moukarbel等，2009；Bhatt等，2008)。因此，已經(jīng)推薦使用質子泵抑制劑(PPI)并且其廣泛適于具有用DAPT治療之上胃腸出血(upper?GIB)的風險(因素)的患者(Bhatt等，2008)。

與沒有PPI的其使用相比，氯吡格雷與PPI的伴隨使用與減弱的氯吡格雷藥效作用和ACS后氯吡格雷臨床益處的潛在降低相關(Gurbel等，2010；Gurbel和Tantry,2011；Angiolillo等，2011；Ferreiro等，2010)。但是，其他研究并不支持在用氯吡格雷治療的患者中PPI對主要心血管結果的影響(Gurbel和Tantry,2011)。盡管對于該藥物相互作用的臨床意義沒有共識，但是食品藥品管理局(Food?and?Drug?Administration)和歐洲藥品管理局(European?Medicines?Agency)都已發(fā)出關于相互作用的警告并調整了產(chǎn)品信息。

盡管氯吡格雷和腸溶衣PPI之間藥效相互作用的精確原因尚未知曉，但是報告表明氯吡格雷活性代謝物產(chǎn)生不足是由細胞色素P450(CYP)2C19對PPI和氯吡格雷的代謝競爭而造成的(Angiolillo等，2011)。這已經(jīng)導致建議將氯吡格雷和PPI分開給藥，從而降低對與氯吡格雷相同之酶位點競爭的奧美拉唑的量(Laine?and?Hennekens，2010)。但是，若干研究已經(jīng)報道，在健康志愿者中氯吡格雷和腸溶衣(EC)奧美拉唑間隔給藥不會減少相互作用(Angiolillo等，2011；Ferreiro等，2010)。實驗藥物PA32540(Pozen?Inc.，Chapel?Hill?NC)包含奧美拉唑和有腸溶衣之阿司匹林。但是，PA32540的釋放機制與顯著不同于市售(EC)奧美拉唑的奧美拉唑藥物代謝動力學譜相關，并且PA32540對氯吡格雷的抗血小板作用的作用目前未知(Gurbel等，2009)。因此，仍需要鑒別用于向有此需要的對象遞送氯吡格雷的新方法。

發(fā)明內容

本發(fā)明被設計成提供新的抗血小板治療，特別是對具有繼發(fā)性心血管事件風險的對象提供治療的那些。所述治療被設計成以脈沖、階段或波遞送氯吡格雷，使得總劑量經(jīng)時間分脈沖/分階段/擴散，并且有利地，可與阿司匹林組合。

因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了向有此需要的對象提供抗血小板治療的方法，包括向所述對象施用氯吡格雷，使得所述氯吡格雷以多于一個脈沖遞送。氯吡格雷脈沖的數(shù)目可以是2個、3個或4個。所述氯吡格雷可經(jīng)1至24小時、經(jīng)3至24小時、經(jīng)6至24小時、經(jīng)1至12小時、經(jīng)3至12小時或6至12小時釋放。所述氯吡格雷可在施用24小時內、施用18小時內或施用12小時內達到最終峰值血漿濃度。氯吡格雷峰值血漿濃度可間隔開1至6小時、1至4小時、1至3小時或1至2小時。

還可向所述對象施用阿司匹林。所述阿司匹林可被配制成腸釋放和/或持續(xù)釋放/控制釋放。可將所述氯吡格雷和阿司匹林共配制在單一藥物劑型中，或所述氯吡格雷和阿司匹林可分開配制但同時施用。所述對象可患有中風、心臟病發(fā)作、動脈狹窄或動脈粥樣硬化或者具有中風、心臟病發(fā)作、動脈狹窄或動脈粥樣硬化的風險，或者已經(jīng)歷或將經(jīng)歷靜脈移植物移植或支架置入。