[發明專利]識別α?突觸核蛋白的人源化抗體

有效

• 申請號: 201280053194.0
• 申請日: 2012-10-26
• 公開（公告）號: CN104334184B
• 公開（公告）日: 2017-12-29
• 發明（設計）人: 約瑟·薩爾丹哈;塔洛陳·S.·尼扎
• 申請（專利權）人: 普羅典娜生物科學有限公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/395;C07K16/00
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 郝傳鑫

相關專利申請參照

本申請主張美國臨時專利申請號為61/553131，申請日為2011年10月28日的申請的優先權，以及美國臨時專利申請號61/711208，申請日為2012年10月8日的申請，兩份專利申請的整體均作為本申請的參照。

序列清單參考

文件424859SEQLIST.txt中記錄的序列清單的大小為34千字節，其生成于2012年10月24日，在此并入參考。

背景技術

突觸核蛋白病也被稱為路易體病(LBDs)，其特點是多巴胺能系統退化、運動障礙、認知障礙，并形成路易體(LBs)和/或路易神經突的變性(McKeith et al.,Neurology(1996)47:1113-24)。共核蛋白病，包括帕金森氏病(包括特發性帕金森病)，彌漫性路易體病(DLBD)也被稱為路易體癡呆(DLB)，路易體的變種阿爾茨海默病(LBV)，組合阿爾茨海默氏癥和帕金森氏病，純自主神經功能衰竭和多系統萎縮(MSA；例如，橄欖體腦橋小腦萎縮，紋狀體黑質變性和希-德二氏綜合征)。幾個非運動癥狀和體征被認為是在共核蛋白病的前驅期(即癥狀前、亞臨床、臨床前或運動前期間)的先兆。這樣的早期跡象包括，例如，REM睡眠行為障礙(RBD)，嗅覺喪失和便秘(Mahowald et al.,Neurology(2010)75:488-489)。路易體病仍然是一個運動障礙和人口老齡化的認知功能減退的常見原因(Galasko et al.,Arch.Neurol.(1994)51:888-95)

α-突觸核蛋白是一個大蛋白質家族的一部分，包括β-和γ-突觸核蛋白和synoretin。α-突觸核蛋白在正常狀態與突觸相關聯，并且被認為在神經可塑性，學習和記憶中發揮作用。一些研究已經表明α-突觸核蛋白與帕金森病發病機制中發揮中心作用。該蛋白可聚集形成在病理條件下 的不溶性纖維。例如，突觸核蛋白在路易體中聚集(Spillantini et al.,Nature(1997)388:839-40；Takeda et al.,J.Pathol.(1998)152:367-72；Wakabayashi et al.,Neurosci.Lett.(1997)239:45-8)。α-突觸核蛋白的基因突變共同隔離與罕見的家族性形式的帕金森綜合征(Kruger et al.,Nature Gen.(1998)18:106-8；Polymeropoulos,et al.,Science(1997)276:2045-7)。在轉基因小鼠(Masliah et al.,Science(2000)287:1265-9)和果蠅(Feany et al.,Nature(2000)404:394-8)的α-突觸核蛋白變化研究中模擬了路易體病的幾個病理方面。此外，研究已經表明，突觸核蛋白的可溶性低聚物可能具有神經毒性(Conway KA,et al.,Proc Natl Acad Sci USA(2000)97:571 576；VollesMJ,Lansbury PT,Jr Biochemistry(2003)42:7871 7878)。α-突觸核蛋白在相似的形態和神經系統的積累人類，小鼠，和蒼蠅這些不同物種和動物模型中的變化表明，這種分子利于路易體病的發展。

發明內容

本發明提供一種抗體，包括具有序列SEQ ID NO:11的三個Kabat互補決定區的成熟重鏈可變區，所述成熟重鏈可變區至少90％與序列SEQ ID NO:11相同，以及具有序列SEQ ID NO:4的三個Kabat互補決定區的輕鏈，所述輕鏈至少90％與序列SEQ ID NO:4相同。在一些抗體中，重鏈成熟可變區顯示了與SEQ ID NOs:11至少有95％，96％，97％，98％，或99％是相同的，輕鏈成熟可變區顯示了與SEQ ID NOs:4至少有95％，96％，97％，98％，或99％的序列是相同的。在某些位置的L36(Kabat編號方式)可被Y或F占用、位置L83(Kabat編號)可被F或L占用、位置H73(Kabat編號方式)可被N或D占用及位置H93(Kabat編號)可被由A或S占用。在一些此類抗體的成熟重鏈可變區的氨基酸序列與SEQ ID NO：11不同和成熟的輕鏈可變區的氨基酸序列與SEQ ID NO：4不同。