[發(fā)明專利]帕唑帕尼制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280052742.8
• 申請(qǐng)日: 2012-10-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104254249A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G.A.坎貝爾;H.理查德森;P.A.威廉姆斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 葛蘭素史克知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限公司
• 主分類號(hào): A01N43/40
• 分類號(hào): A01N43/40
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李慧惠;權(quán)陸軍

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含作為活性成分的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺的藥物組合物，以及所述組合物在治療增殖性疾病，例如癌癥中的用途。具體地，所述藥物組合物包含作為活性成分的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺，其為VEGF的抑制劑。

發(fā)明背景

帕唑帕尼是靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)-1、-2和-3，血小板衍生的生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)-α/-β，和c-Kit的血管發(fā)生抑制劑。帕唑帕尼(5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺)的鹽酸鹽由GlaxoSmithKline作為Votrient?銷售，其在美國(guó)和其他國(guó)家批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌（RCC）。

目前，Votrient?以用于口服施用的200?mg片劑的形式開(kāi)具處方給成人，每一200?mg片劑包含等價(jià)于200?mg帕唑帕尼游離堿的量的帕唑帕尼鹽酸鹽。

盡管目前的片劑對(duì)于在成人中的使用是可接受的，但片劑對(duì)于向兒童施用帕唑帕尼的潛在未來(lái)使用不是優(yōu)選的。在兒科人群中，常常期望可得到作為粉末的藥物，用于重構(gòu)成口服懸浮液。制造這樣的粉末需要將多種賦形劑與活性物質(zhì)干燥摻合，以提供粉末摻合物的良好流動(dòng)性質(zhì)和含量均一性。

關(guān)于帕唑帕尼在兒科制劑中的使用，存在若干其他挑戰(zhàn)。例如，該藥物物質(zhì)的性質(zhì)有利于鹽酸鹽在含水環(huán)境中向游離堿和水合物形式的轉(zhuǎn)變，以致于標(biāo)準(zhǔn)制劑不能在25℃/65%?RH或室溫的長(zhǎng)期貯存條件下提供足夠的懸浮液穩(wěn)定性。此外，已發(fā)現(xiàn)該藥物具有苦味，并且因此，味道掩蔽是必不可少的。

期望發(fā)明出適合施用于兒科人群的帕唑帕尼鹽酸鹽的兒科制劑。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的直接摻合制劑，其適合使用含水媒介物重構(gòu)。本發(fā)明還涉及制備的含水懸浮液、或分散體、制劑，特別是穩(wěn)定的口服藥物制劑，其包含與含水媒介物混合的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本發(fā)明涉及制備這些制劑的方法。

附圖簡(jiǎn)述

圖1是顯示PVP含量對(duì)于所公開(kāi)制劑的粘度的影響的圖示。

圖2是顯示在不同pH下，帕唑帕尼在水中溶解度的圖示。

詳細(xì)描述

根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明是5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的直接粉末摻合制劑，其適合使用含水媒介物重構(gòu)。

根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，提供了包含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、增稠劑、懸浮劑、緩沖劑和甜味劑的直接粉末摻合制劑。

根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，提供了包含5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、增稠劑、懸浮劑、緩沖劑和甜味劑的直接粉末摻合制劑。

根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，提供了包含微粉化的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、增稠劑、懸浮劑、表面活性劑、緩沖劑、防腐劑、防粘劑、甜味劑和香料的直接粉末摻合制劑。

根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，提供了包含微粉化的5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽、作為增稠劑的瓜爾膠、作為懸浮劑的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、作為表面活性劑的聚山梨酯80、作為緩沖劑的檸檬酸和磷酸鈉、作為抗微生物防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯、作為防粘劑的膠體二氧化硅、作為甜味劑的三氯蔗糖和甘露醇、和檸檬香料的直接粉末摻合制劑。