[發(fā)明專利]治療心血管疾病的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201280052660.3
• 申請日: 2012-08-23
• 公開（公告）號: CN103906508A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·M·科古勒;P·D·納克哈特;A·古普塔;G·K·簡恩
• 申請（專利權(quán)）人: 沃克哈特有限公司
• 主分類號: A61K31/135
• 分類號: A61K31/135;A61K31/41;A61K31/4422;A61K38/55;A61P9/00;A61P9/12
• 代理公司: 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及每天給予一次的具有治療協(xié)同作用的藥物劑型以治療心血管疾病，其中所述劑型包含緩釋型美托洛爾(metoprolol)與一種或多種鈣通道阻斷劑、血管緊張素II受體阻斷劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑以及一種或多種速率控制賦形劑的固定劑量組合。

發(fā)明背景

“心血管疾病或心血管障礙”意在指本領(lǐng)域已知的任何心血管疾病或心血管障礙，包括充血性心力衰竭、糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥,高同型半胱氨酸血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、炎性心臟病、心臟瓣膜病、再狹窄、高血壓(如肺動(dòng)脈高血壓、不穩(wěn)定性高血壓、原發(fā)性高血壓、低腎素高血壓、鹽敏感性高血壓、低腎素和鹽敏感性高血壓、血栓性肺動(dòng)脈高壓；妊娠高血壓綜合征；腎血管性高血壓；高血壓依賴性終末期腎病、心血管手術(shù)相關(guān)的高血壓、高血壓伴左心室肥厚等)、舒張期功能障礙、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、腦梗死、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣化形成、腦血管疾病、心絞痛(包括慢性、穩(wěn)定、不穩(wěn)定和變異型(普林茲邁托氏)心絞痛)、動(dòng)脈瘤、局部缺血性心臟病、腦缺血、心肌缺血、血栓形成、血小板聚集、血小板粘附、平滑肌細(xì)胞增殖、與醫(yī)療設(shè)備使用相關(guān)的血管或非血管并發(fā)癥、血管或非血管壁損傷、周圍性血管疾病、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后新生內(nèi)膜增生、血管移植、冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)、血栓栓塞事件、血管成形術(shù)后再狹窄、冠狀動(dòng)脈斑塊炎癥、栓塞、中風(fēng)、休克、心律不齊、心房纖顫或心房撲動(dòng)、血栓形成性閉塞和再閉塞性(occlusion?and?reclusion)腦血管疾病等。

許多個(gè)體發(fā)生嚴(yán)重甚至危及生命的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)升高，所述事件包括梗塞(心臟病發(fā)作)、心搏停止、充血性心力衰竭、中風(fēng)、周圍性血管疾病和/或跛行。風(fēng)險(xiǎn)因素眾多且在全世界人群中普遍存在。其包括吸煙、糖尿病、高膽固醇血癥(高血清膽固醇)、高血壓、心絞痛、全身性紅斑狼瘡、心臟病發(fā)作先兆或中風(fēng)、血液透析、高同型半胱氨酸水平、肥胖、靜坐生活方式、接受器官移植、動(dòng)脈粥樣硬化等。需要能有效降低具有這些風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體中心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的安全且方便的藥物制劑。

本領(lǐng)域已發(fā)現(xiàn)或已知的用于心血管疾病的治療和藥物包括但不限于：β-阻斷劑，例如阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、心得樂、心得安、噻嗎心安；α-阻斷劑，例如多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚拉明、酚芐明、哌唑嗪、特拉唑嗪、芐唑啉；混合性α-和β-阻斷劑，例如布新洛爾、卡維地洛和柳胺芐心定。

β-阻斷劑(例如美托洛爾)通過阻斷心臟的腎上腺素刺激來發(fā)揮作用，從而減少心臟組織的需氧量。顯然，這解釋了其在心絞痛中的有益效果和心肌梗塞中的心肌保護(hù)作用。另外，β-阻斷劑使大部分動(dòng)脈性高血壓患者的血壓正常化，這有可能歸因于對控制血流的外周阻力的額外作用。

美托洛爾(式I)是β1-選擇性(心臟選擇性)腎上腺素能阻斷劑。其兩種鹽形式市售可得；其中之一是可以片劑形式獲得的酒石酸鹽，另一種是可以片劑形式獲得的琥珀酸鹽。片劑包含23.75mg、47.5mg、95mg和190mg琥珀酸美托洛爾，分別等同于25mg、50mg、100mg和200mg酒石酸美托洛爾，USP。美托洛爾在高血壓、心力衰竭和心絞痛的治療中有指示。

用利尿劑或β-阻斷劑的初始治療通常是治療心血管疾病的第一方法。ACE抑制劑、鈣通道阻斷劑和血管緊張素受體阻斷劑也可有效作為一線治療。因此，醫(yī)師需要從上述試劑種類中選擇供于初始治療。

鈣通道阻斷劑通過調(diào)節(jié)胞外鈣離子經(jīng)特定離子通道向這些細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)而在心肌和血管平滑肌的收縮過程中發(fā)揮重要作用。鈣通道阻斷劑通過阻斷心肌和血管中的電壓門控鈣通道(VGCC)來起作用。這使得細(xì)胞內(nèi)鈣減少，導(dǎo)致肌肉收縮減少。在心臟中，每次搏動(dòng)可用的鈣的減少致使肌收縮減少。在血管中，鈣的減少導(dǎo)致血管平滑肌收縮較少由此動(dòng)脈直徑增加(CCB不作用于靜脈平滑肌)，此現(xiàn)象稱為血管舒張。

血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)也稱為血管緊張素II受體拮抗劑、AT1-受體拮抗劑或“沙坦(sartan)”，是一組調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物。其主要用途是治療高血壓(血壓高)、糖尿病性腎病(歸因于糖尿病的腎損害)和充血性心力衰竭。血管緊張素II受體阻斷劑阻斷血管緊張素II?AT1受體的活化。AT1受體的阻斷直接造成血管舒張，減少加壓素分泌、減少醛固酮生成和分泌等。所述組合效應(yīng)使血壓降低。