[發明專利]SGLT2抑制劑的結晶和非結晶形式

有效

• 申請號: 201280052078.7
• 申請日: 2012-10-30
• 公開（公告）號: CN103889429B
• 公開（公告）日: 2016-10-19
• 發明（設計）人: J·P·亨史克;何孟芬;陳淑萍;陳勇發
• 申請（專利權）人: 臺灣神隆股份有限公司
• 主分類號: A61K31/7004
• 分類號: A61K31/7004;A61K31/7034;C07H7/04
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;崔佳佳

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年10月31日提交的美國臨時申請序列號61/553,776的優先權，其全部內容通過引用納入本文。

聯邦資助研究和開發下所作發明的權利聲明

不適用

以光盤形式遞交的序列表、表格或計算機程序列表附件的引用

不適用

發明背景

糖尿病(Diabetes?mellitus)是特征為高血糖的嚴重和慢性代謝病(高血糖癥)，并影響全世界數百萬的人。SGLT2是影響腎臟中葡萄糖重吸收的鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白。據估算，SGLT2促進90％的腎臟葡萄糖重吸收。由于葡萄糖的重吸收主要由SGLT2介導，并且因為高葡糖水平被認定為是糖尿病的病因，SGLT2已成為了2型糖尿病治療的藥物靶標。通過抑制葡萄糖在腎臟的重吸收以及通過在尿中排出來消除葡萄糖(糖尿)，選擇性抑制SGLT2具有降低高血糖癥的能力。

達格列凈(Dapagliflozin，商品名：Forxiga)是開發用于治療2型糖尿病的活性藥物成分(API)和SGLT2的選擇性抑制劑。達格列凈仍在尋求上市批準。

達格列凈的IUPAC系統標準名為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇，亦作(1S)-1,5-脫水-1-C-{4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基}-D-葡糖醇。達格列凈是一種白色至米色的粉末，分子式為C₂₁H₂₅ClO₆，分子量為408.87。達格列凈的結構如化合物A所示。

美國專利號6,774,112B2中，公開了天然氨基酸的D-或L-對映異構體和SGLT2抑制劑形成的結晶復合物。

在PCT申請WO2008/002824A1中，公開了達格列凈的晶型，包含(S)-丙二醇(PG)、(R)-PG、EtOH、乙二醇(EG)、1:2L-脯氨酸、1:1L-脯氨酸、1:1L-脯氨酸半水合物和1:1L-苯丙氨酸。

PCT申請WO2008/002824A1亦公開了一些包含達格列凈和各種醇和二醇的上述晶型的制備方法。

卡納格列凈(canagliflozin)是作為SGLT2抑制劑的API，其開發用于治療2型糖尿病。

卡納格列凈的IUPAC系統標準名為(2S，3R，4R，5S，6R)-2-{3-[5-[4-氟苯基)-噻吩-2-基甲基]-4-甲基-苯基}-6-羥甲基-四氫-吡喃-3-3,4,5-三醇，亦作(1S)-1,5-脫水-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡糖醇和1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯?？{格列凈是一種白色至米色的粉末，分子式C₂₄H₂₅FO₅S，分子量444.52?？{格列凈的結構如化合物B所示。

美國專利2008/0146515A1中，公開了一種卡納格列凈的半水合晶型(如化合物C所示)，其具有包含下列2θ值的粉末X射線衍射(XRPD)圖譜(其中，所述2θ值使用CuKα射線進行測量)：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2和20.80±0.2。所述的XRPD圖如圖24所示。US2008/0146515A1也公開了半水合卡納格列凈的制備方法。

在US2009/0233874A1中公開了一種卡納格列凈的晶型。圖25顯示了詳述中晶型的XRPD圖，XRPD圖的特征性峰顯示于下表1。

表1卡納格列凈形式的XRPD圖特征峰

發明概述

本發明提供了SGLT2抑制劑的新型結晶復合物和無定形形式，以及這些形式的制備方法。SGLT2抑制劑的這些結晶復合物稱為CS1型、CS2型、CS3型、CS4型和CS5型。

上述的無定形形式和結晶復合物經¹H?NMR(核磁共振)光譜法、¹³C?NMR光譜法、XRPD(X射線粉末衍射)分析、FTIR(傅里葉變換紅外)光譜法、TGA(熱重分析)分析和DSC(差示掃描量熱)分析等作化學表征。

本發明還包括了結晶復合物形式、無定形形式以及上述形式的藥物制劑的制備方法。

附圖說明