[發明專利]用于治療阿爾茨海默病的化合物

有效

• 申請號: 201280051702.1
• 申請日: 2012-09-19
• 公開（公告）號: CN103957937B
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發明（設計）人: 斯特凡·弗朗茨·托馬斯·魏斯;卡塔琳娜·約萬諾維奇;達尼埃爾·貢薩夫萊斯;比安卡·達科斯塔迪亞斯;斯特凡·克納克穆斯;烏韋·羅伊施;梅爾文·利特爾;馬克·索爾·魏因貝格
• 申請（專利權）人: 約翰內斯堡威特沃特斯蘭德大學
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/28
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司11227
• 代理人: 彭鯤鵬,盧蓓

技術領域

本發明涉及調節人和/或動物中37kDa／67kDa層粘連蛋白受體的化合物。本發明延伸至調節阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)相關蛋白(淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)、β和γ分泌酶(secretase)以及淀粉樣β肽(amyloid beta peptide，Aβ))之濃度的方法。此外，本發明延伸至用于治療AD的化合物，并且還延伸至治療AD的方法。

背景技術

阿爾茨海默病(AD)顯然是困擾老年人的最普遍形式的癡呆種類，并且與眾多遺傳學、環境、表觀遺傳學、飲食及生活方式風險因素相關¹。據稱AD影響全球超過3700萬人口⁴。

AD的神經病理學標志包括細胞內神經纖維纏結(neurofibrillary tangle)形成和細胞外淀粉樣β肽(Aβ)斑塊沉積⁵。淀粉樣前體蛋白(APP)經β和γ分泌酶依次切割²，導致4kDa Aβ的脫落(shedding)，其聚集形成淀粉樣斑塊。作為可溶性低聚物以及斑塊包含的聚集體，Aβ是治療AD之研究努力的主要焦點。

Aβ以及更特別地42個氨基酸的同種型(Aβ₄₂)被廣泛認為是AD中的主要致病原(因為Aβ積聚是tau(另一種AD相關蛋白)過度磷酸化的先決條件)⁶。特別地，Aβ通過β-分泌酶和γ-分泌酶對I型跨膜蛋白APP進行蛋白水解切割而產生。Aβ誘導神經元缺失(AD的關鍵病理生理學特征之一)的潛在機制仍有待證實。有人提出，Aβ的神經毒性部分地通過其與細胞受體的相互作用來介導³。這些相互作用可能包括Aβ與神經元上的表面受體結合，從而改變其生化結構，負面影響神經元傳導。有人提出，Aβ可通過與細胞表面受體(例如N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體、胰島素受體、α-7煙堿受體)直接結合而誘發信號轉導途徑改變，從而影響神經元傳導^3，7。或者，Aβ可能通過整合入質膜的脂膜以及(較小程度上)細胞器而間接改變信號轉導通路⁸。這被認為引起脂質結合受體的結構和功能改變，結果導致異常的信號轉導通路8。

為了治療AD，需要有用于調節人或動物中APP、β和γ分泌酶以及Aβ之產生和濃度的化合物。為了治療AD，還需要有調節細胞內神經纖維纏結形成和細胞外Aβ斑塊沉積的化合物。

概述

根據本發明的第一方面，提供了用于降低至少一種選自包括但不限于淀粉樣前體蛋白(APP)、β和γ分泌酶以及淀粉樣β肽(Aβ)之組的阿爾茨海默病(AD)相關蛋白之濃度的方法，所述方法包括使細胞表面蛋白(優選細胞外基質糖蛋白)與細胞表面蛋白特異性抗體(優選單克隆抗體)或前述抗體的任意片段接觸，以使細胞表面蛋白的表面表位與細胞表面蛋白特異性抗體之間發生結合，導致所述至少一種AD相關蛋白之濃度的降低。

Aβ濃度的降低可以是相對于正常健康人或動物中Aβ濃度的降低，或者其可以是相對于患有AD的人或動物中Aβ濃度的降低。

要理解的是，細胞表面蛋白的表面表位與細胞表面蛋白特異性抗體之間的結合至少阻礙(優選阻止)所述至少一種AiD相關蛋白與所述細胞表面蛋白的結合。

細胞表面蛋白可以是層粘連蛋白受體蛋白。在本發明的一個優選實施方案中，層粘連蛋白受體是人和/或動物的37kDa／67kDa層粘連蛋白受體(LRP／LR)。LRP／LR又名LAMR、RPSA和p40。細胞表面蛋白也可以是與層粘連蛋白受體蛋白示出至少80％或更高同源性(優選與LRP／LR示出至少80％或更高同源性)的蛋白。

在本發明的一個優選實施方案中，其濃度通過本發明的方法降低的AD相關蛋白是Aβ。Aβ量的降低導致人和/或動物細胞(優選神經元細胞)中細胞內神經纖維纏結形成的降低和/或細胞外Aβ斑塊沉積的降低，從而治療和/或預防AD。