[發(fā)明專(zhuān)利]穩(wěn)定化乙哌立松醫(yī)藥組成物及含有上述組成物的緩釋制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280051152.3
• 申請(qǐng)日: 2012-03-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103889455B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-12-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李昌珪;樸相根
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 株式會(huì)社那筆制藥
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/12
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/12;A61K47/38;A61K31/445
• 代理公司: 北京匯澤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11228
• 代理人: 毛廣杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及穩(wěn)定化乙哌立松醫(yī)藥組成物及含有上述組成物的緩釋制劑。具體是，由活性成分乙哌立松鹽和酸化劑組成，成品存放期間乃至藥物留在患者體內(nèi)期間，皆可保持活性成分化學(xué)穩(wěn)定性的穩(wěn)定化乙哌立松醫(yī)藥組成物，以及除了該乙哌立松和酸化劑以外還包含延遲釋放劑，以發(fā)揮速效性和持效性雙重釋放特性的含穩(wěn)定化乙哌立松的釋放制劑。

背景技術(shù)

乙哌立松（Eperisone）是很早以前開(kāi)始用于伴隨骨肌系統(tǒng)疾病的疼痛性肌肉痙攣等神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的痙攣性麻痹治療的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)以下化學(xué)式1。

化學(xué)式1

所述藥物在堿性環(huán)境下容易分解成吡啶環(huán)，其化學(xué)性質(zhì)比較不穩(wěn)定。目前市售的乙哌立松制劑是，制成以后其活性成分立即開(kāi)始分解，其產(chǎn)品存放一、兩個(gè)月以?xún)?nèi)雜質(zhì)含量會(huì)增至1-2%。

所述藥物的半衰期以及血液內(nèi)消失時(shí)間短，服用方法主要分為一日三次。但如今與乙哌立松制劑一起開(kāi)處方的非甾抗炎藥（NAAIDs）系統(tǒng)藥物的服用方法一般一天一次或一天兩次，因此，需要開(kāi)發(fā)出一天服用一次或一天服用兩次的乙哌立松緩釋制劑，旨在提高患者的服藥依從性。

傳統(tǒng)上，為了改善乙哌立松一天需要服用三次的不便，從各方面方做出了不少努力。例如，蠟?zāi)ぶ圃旆椒ǎ║SP5，700，410）、利用緩釋膠囊的方法（USP，5，498，422）、利用水凝膠的方法（USP6，500，455）、片芯和被覆層之間設(shè)置緩釋涂層的方法（韓國(guó)專(zhuān)利注冊(cè)第574213號(hào)）、用膨脹性膜涂層的方法（韓國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)第1989-0004685號(hào)）、用疏水性有機(jī)化合物以及水不溶性聚合物薄膜涂層的方法（WO 2000/24423）、將丙烯酸（Eudragit）作為緩釋基材使用的方法（US 2005/0196451）、利用胃-滯留藥物系統(tǒng)的方法（US 2010/0249423）。

但是，利用上述方法制造的傳統(tǒng)的緩釋制劑僅用于延遲活性成分乙哌立松的釋放，并不能改善乙哌立松的化學(xué)穩(wěn)定性。即使延遲活性成分的釋放，但服用藥物以后不能確?；钚猿煞衷谌梭w內(nèi)的穩(wěn)定性，則肯定達(dá)不到預(yù)期效果。

乙哌立松主要被腸道上部吸收，因此，若想開(kāi)發(fā)在這種吸收部位長(zhǎng)時(shí)間滯留的同時(shí)緩慢釋放藥物的緩釋制劑，則首先必須改善腸道內(nèi)堿性環(huán)境下的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問(wèn)題

為解決所述問(wèn)題，本發(fā)明提供一種成品存放期間乃至患者服用藥物以后的人體腸道內(nèi)堿性環(huán)境下皆可穩(wěn)定保持其化學(xué)活性成分的穩(wěn)定化乙哌立松醫(yī)藥組合物。

而且，本發(fā)明提供一種一日服用一次或一日服用兩次也可以有效發(fā)揮治療效果的具有雙重釋放特性的含乙哌立松的緩釋制劑。

技術(shù)方案

本發(fā)明的穩(wěn)定化乙哌立松醫(yī)藥組合物是其特征在于，其組合包括乙哌立松鹽和酸化劑；0.5%(W/V)水性溶液的酸度為pH0.5-pH5.6;所述酸化劑是在酸性pH調(diào)節(jié)劑或水中懸浮、溶解、膨脹或混合時(shí)低于pH5.0的賦形劑中選擇。

首先，乙哌立松作為活性成分，包括從藥理學(xué)上允許的鹽形態(tài)，但優(yōu)選的是鹽酸鹽，鹽酸乙哌立松的有效量是150-300mg/天。

所述酸化劑是將本發(fā)明的醫(yī)藥組合物0.5%（W/V）用水性溶液制造時(shí)可以使其酸度達(dá)到pH0.5-5.6，在所述酸性環(huán)境下活性成分乙哌立松在成品保存期乃至服用后腸道內(nèi)的堿性環(huán)境下均保持化學(xué)上的穩(wěn)定性。因此，所述酸化劑的含量包括所述醫(yī)藥組合物的0.5%(W/V)水性溶液具有pH0.5-5.6酸度的量。

本發(fā)明的乙哌立松醫(yī)藥組合物0.5%(W/V)水性溶液的酸度低于pH0.5，則酸性太強(qiáng)，服用后容易損傷患者的口腔和食道粘膜而不宜。而且所述酸度超過(guò)pH5.6而堿性化，則活性成分的穩(wěn)定性顯著下降，且服用藥物以后無(wú)法阻止活性成分在腸道內(nèi)部的堿性環(huán)境下分解。

本發(fā)明中所述酸化劑可以使用酸性pH調(diào)節(jié)劑或者在水中懸浮、溶解、膨脹或混合（miscible）時(shí)低于pH5.0的賦形劑。