[發明專利]藥用氣溶膠罐的制造

有效

• 申請號: 201280050901.0
• 申請日: 2012-10-18
• 公開（公告）號: CN103889490B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發明（設計）人: 菲利普·A·金肯斯;克里斯托弗·G·布拉奇福德
• 申請（專利權）人: 3M創新有限公司
• 主分類號: A61M15/00
• 分類號: A61M15/00;B65B31/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司11021
• 代理人: 吳小明

相關申請的交叉引用

本專利申請要求2011年10月21日提交的英國專利申請No.GB1118188.0的優先權，該專利申請的公開內容全文以引用的方式并入本文。

技術領域

本發明涉及制備藥用氣溶膠罐、具體地講定量罐，所述定量罐包含氣溶膠制劑，所述氣溶膠制劑包含懸浮在（例如）用于通過肺或鼻吸入來遞送的液體推進劑中的藥物顆粒；并且還涉及包括此類罐的藥用分配器，例如，定量藥用分配器，具體地講，壓力型定量吸入器。

背景技術

哮喘和其它呼吸性疾病長期以來是通過吸入合適的藥物來治療。肺吸入也成為可難以經口遞送的藥物（例如，蛋白和肽）的有吸引力的給藥途徑。

肺部藥物遞送的廣泛使用且便利的選擇一直是從通過壓力型定量吸入器(pMDI)產生的氣溶膠吸入藥物。pMDI通常包括罐和致動器，所述罐包括安裝在灌裝藥用吸入制劑的氣溶膠容器上的定量閥，所述致動器包括接鼻管和接口管。用于pMDI的罐中的懸浮藥用氣溶膠制劑通常是通過下述方式制備的：（如）經由高剪切混合器來將藥物顆粒分散在液化推進劑（如CFC推進劑和最近的非CFC推進劑，例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和/或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227)）中。如果需要和/或認為必要，則所述制劑可包含其他組分，例如賦形劑、助溶劑、和懸浮助劑。

發明內容

盡管pMDI是并且一直是主要的肺部藥物遞送系統中的一個，但仍存在效率問題。藥用吸入制劑的有效遞送劑量至少部分地與由該裝置產生的氣溶膠的可吸入性有關，所述可吸入性通常稱為其可吸入比率，即，到達肺的吸入劑量中的藥物相對于總藥物量的比率。低至5%的可吸入比率是司空見慣的。多種方法已用于增加可吸入比率，所述方法包括增加藥物的總濃度，這對于成本而言因使用較高量的藥物（通常昂貴）具有較高成本而為不利的，并且對于患者而言因患者在口咽區域中不必要地暴露于較高量的沉積藥物的事實而為不利的。其他方法包括使用接鼻管/接口管延伸件（這為不利的，因為患者通常羞于使用此類延伸件）、或者使用與致動器中的較小噴嘴口結合的溶液制劑（即，溶解在推進劑中的藥物）（這不可能對于大多數藥物有效，因為它們不可能均溶于可使用的氣溶膠劑中）。

持續需要提供用于（如）藥用氣溶膠分配器（具體地講，定量分配器，更具體地講，壓力型定量吸入器）的藥用氣溶膠罐（如，定量罐），所述藥用氣溶膠分配器在分配懸浮藥物氣溶膠制劑的過程中提供增強的一致性，具體地講，在不必增加藥物濃度的情況下提供改善的劑量一致性和/或增強的效率（如，用于pMDI的可吸入性）。

最近已經發現，在制造灌裝有懸浮制劑的藥用定量罐的大規模灌裝過程期間，通常在實際灌裝之前使用的懸浮氣溶膠制劑的高剪切混合令人驚訝的是不足以使凝聚物破碎，所述凝聚物在很多情況下以干燥的輸入粒狀活性成分存在。粒狀活性成分（藥物）通常由藥品生產者進行處理（如，微粉化），以產生大致具有5微米或更小的質量中值粒徑的原生粒度。通常在儲存和/或運輸期間、和/或由于其他原因，粒狀活性成分的原生顆粒形成凝聚物，并且干粉、粒狀活性成分在用于生產灌裝式藥用氣溶膠罐時呈凝聚形式。此類凝聚物在下文中稱為原生凝聚物。一般來講，凝聚物應理解為（如）通過部分熔合而熔凝或粘結在一起的顆粒聚集物，并且此類聚集物難以分離并且通常在灌裝式罐的正常使用期間（如，由患者搖動定量罐）不能破碎。反之，在絮凝期間形成的絮凝物（懸浮氣溶膠制劑中的常見現象）通常應理解為松散粘附顆粒的聚集物，所述聚集物具有較低的分離能并且易于在灌裝式罐的正常使用期間（如，僅由患者搖動pMDI中的定量罐）破碎。

此外，已經發現的是，每批活性成分可在原生凝聚物的量和尺寸上存在顯著差異，從而導致每批在灌裝式罐（如，pMDI）的劑量遞送率（如，可吸入性）上具有不一致性。此類不一致性對于醫藥產品為尤其不利的并且在藥用氣溶膠罐的大規模制造中為尤其棘手的。

已令人驚訝地發現，在其中有待灌裝的罐的目標數量大于500，尤其是大于2000或更多，更尤其是大于5000或更多的大規模灌裝期間，通過使粒狀藥物、液化HFA134a和/或HFA227推進劑、和任選的一種或多種其他非-HFA134a/HFA227-推進劑組分的混合物經受一個或多個供能超聲探針（如，一個或多個細長、供能超聲探針）能顯著改善每批劑量的一致性以及劑量遞送率（如，可吸入比率，例如，以顯著降低咽喉沉積或增加肺沉積來表示），所述一個或多個探針在提供混合物時或提供混合物之后浸入到所述混合物中，同時攪拌所述混合物。