[發明專利]制備卡巴他賽中間體的方法

無效

• 申請號: 201280050280.6
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN103958489A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 蕭宗育;曾信彰
• 申請（專利權）人: 臺灣神隆股份有限公司;神隆藥業新加坡私人有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

1.一種制備式(Ⅰ)所示7,10-二烷基-10-DAB的方法：

其中，各R¹和R²可以相同或不同，為不分支或分支的C₁-C₆烷基，所述方法包括：

(a)將式(Ⅱ)所示化合物：

和式(Ⅶ)所示化合物接觸：

(R)₃-Si-Hal(VII)

以選擇性獲得式(Ⅲ)所示化合物：

其中各R”獨立選自：分支或者不分支的C₁-C₆烷基和C₆-C₁₀芳烴基，Hal是鹵素。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應在0℃～約-20℃下進行。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應在約-10℃～約-20℃下進行。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述反應在弱堿存在下進行。

5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，所述弱堿選自：吡啶、叔胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯,1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯、飽和雜環堿、吡啶衍生物和芳香雜環堿。

6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式(Ⅶ)所示化合物為氯化三乙基甲硅烷。

7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，各R¹和R²可以相同或不同，為未分支或分支的C₁-C₃烷基。

8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，各R¹和R²是甲基。

9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括：

(b)在有堿存在下，將式(Ⅲ)所示化合物與鹵代烷、硫酸二甲酯、三烷基氧鎓鹽或者烷基磺酸酯接觸得到式(Ⅳ)所示化合物：

(c)將式(Ⅳ)所示化合物與脫硅烷化試劑接觸得到式(Ⅴ)所示化合物：

(d)在有堿存在下，將式(Ⅴ)所示化合物與鹵代烷、硫酸二甲酯、三烷基氧鎓鹽或者烷基磺酸酯接觸得到式(Ⅰ)所示產物，其中R¹、R²、R”如權利要求1所限定。

10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，步驟(b)中的堿是選自以下的強堿：堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽、堿金屬氨化物的混合物、叔丁醇堿金屬、烷基鋰和叔丁醇堿金屬的混合物。

11.如權利要求9所述的方法，其特征在于，步驟(d)中的堿是選自以下的強堿：堿金屬氫化物、堿金屬醇鹽、氧化銀、堿金屬氨化物的混合物、叔丁醇堿金屬、烷基鋰和叔丁醇堿金屬的混合物。

12.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述脫硅烷化試劑選自：四丁基氟化銨、氫氟酸、氟化銫、氟化鉀和強酸。

13.如權利要求9所述的方法，其特征在于，任選加入添加劑。

14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，所述添加劑為銫鹽。

15.如權利要求1-14中任一權利要求所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將式(Ⅰ)所示化合物轉化為卡巴他賽，其中各R¹和R²為甲基。