[發明專利]制備卡巴他賽中間體的方法

無效

• 申請號: 201280050280.6
• 申請日: 2012-10-10
• 公開（公告）號: CN103958489A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 蕭宗育;曾信彰
• 申請（專利權）人: 臺灣神隆股份有限公司;神隆藥業新加坡私人有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

相關申請的交叉引用

本申請要求2011年10月11日提交的美國申請序列號US13/271,192的優先權，該申請的全部內容通過引用并入本文。

聯邦資助研發下作出發明的權屬聲明

不適用

引用“序列表”、表格或以光盤形式提交的計算機程序列表附件

不適用

發明背景

本發明涉及卡巴他賽(cabazitaxel)及其中間體的制備方法。是一種可注射的抗腫瘤藥，其活性藥物成分(API),卡巴他賽屬于紫杉烷大類，并且在化學結構和作用方式上接近抗癌藥物紫杉醇(paclitaxel)和多西他賽(docetaxel)。卡巴他賽從提取自紫杉樹針葉的10-脫乙酰巴卡亭III(10-DAB)出發經由半合成制備。卡巴他賽的化學名稱是(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰氧基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羥基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-環氧-紫杉(tax)-11-烯-2-基苯甲酸酯，卡巴他賽以1：1的丙酮溶劑合物(丙-2酮；如式A所示)的形式投入市場。

卡巴他賽的丙酮溶劑合物為白色至灰白色的粉末，分子式為C₄₅H₅₇NO₁₄.C₃H₆O，含溶劑形式的分子量為每摩爾894.01g(丙酮溶劑合物)，或不含溶劑形式的分子量為每摩爾835.93g。

卡巴他賽是多西他賽的二甲基衍生物(亦稱為二甲氧基多西他賽)，其本身是半合成的，原先是由羅納普朗克公司(Rhone-Poulenc?Rorer)研發并經美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療激素難治性前列腺癌。卡巴他賽是微管抑制劑。

Bouchard等人在美國專利號5,847,170中描述了卡巴他賽及其制備方法。上述專利的全部內容通過引用并入本文。在美國專利號5,847,170中提到的方法之一是對10-脫乙酰基巴卡丁III(10-DAB)進行分步甲基化以制備關鍵中間體4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-環氧-1β,13α-二羥基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯(taxene)(7,10-二甲基-10-DAB)。然后將中間體7,10-二甲基-10-DAB與受保護的側鏈相結合，再將噁唑烷保護基從側鏈移除從而得到卡巴他賽。美國專利號5,847,170公開的上述分步甲基化過程示于圖1。

但是，上述分步甲基化過程存在如下不足之處：

1)需要對13位的羥基進行保護，這是不經濟的，因為需要額外摩爾當量的硅烷化試劑，然后又需要額外摩爾當量的脫硅烷化試劑。

2)利用氫化鈉對10位進行碘甲烷修飾從而獲得10-甲基-7,13-二TES-10-DAB的產率低。

3)用氟化氫/三乙胺(3HF·NEt₃)去除10-甲基-7,13-二TES-10-DAB的兩個甲硅烷基保護基團從而得到10-甲基-10-DAB的產率低。

美國專利號5,847,170中描述的另一方法是圖2所示的雙MTM醚路線。然而，當10-DAB的7,10-雙MTM衍生物是利用Ac₂O/DMSO(普梅雷爾反應)形成時，10-DAB的7,10-雙MTM衍生物不能從10-DAB中直接獲得，因為這些條件導致13位羥基氧化成相應的酮。此外，7位和10位羥基的二甲基硫代甲基化進行緩慢且產率低。

因此，本領域需要開發制備卡巴他賽及其關鍵中間體，7,10-二甲基-10-DAB的改進方法。

發明概述

本發明提供制備式(Ⅰ)所示的化合物7,10-二烷基-10-DAB的方法，上述化合物本身是合成卡巴他賽的重要材料。

在本發明的一些實施方式中，上述方法包括用甲硅烷基醚基團對10-DAB的7位羥基進行選擇性保護，然后烷基化10位羥基，進而將化合物轉化為7,10-二烷基-10-DAB。在另一些實施方式中，7,10-二烷基-10-DAB經過進一步處理得到卡巴他賽。

附圖說明

圖1顯示了美國專利號5,847,170中所公開的10-DAB的分步甲基化。

圖2顯示了通過美國專利號5,847,170中所公開的雙-MTM醚路線合成卡巴他賽。

圖3顯示了使用本發明的方法進行選擇性保護10-DAB的C7羥基。