[發明專利]用于癌癥治療和預防的涉及P62的方法和組合物

在審

• 申請號: 201280048472.3
• 申請日: 2012-08-08
• 公開（公告）號: CN103889440A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 亞歷山大·施耐德;弗蘭克·凡內治亞;邁克·謝爾曼;維克多·謝弗林
• 申請（專利權）人: CL昂科萊吉有限公司
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61K38/16;A61K48/00;A61K39/395;A61K9/20;A61K9/16;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

相關專利申請交叉參考

本申請要求題目是“P62作為抗癌藥物”的2012年3月11日提交的俄羅斯專利申請系列號No.2012108927，2011年8月8日提交的美國臨時申請系列號No.61/521,280的利益。這兩份文獻在此全文引入并為了所有目的作為參考。

技術領域

本發明一般性涉及癌癥預防和治療領域。更具體地，本發明涉及利用使用p62組合物激活抗癌響應的癌癥預防和治療。

背景技術

癌癥在美國和歐盟是死亡第二最普遍原因(全國人口統計報告，Vol.60，No.4，2012)，以及在歐盟，年齡45－64人群，男性和女性兩者，癌癥是死亡第一最普遍原因。據2008年1月1日估計，美國癌癥患者已發生腫瘤病例男性是5,506,000例，女性是6,452,000例。

癌癥疫苗正在研究中，一些進入III期功效研究(Rosenberg等，Nat?Med.，10:909(2004)，Johnson等，Expert?Rev?Anticancer?Ther.，9:67(2009)3，4)。一些癌癥疫苗指向抗實體瘤，前列腺癌，肺癌，乳腺癌和結腸直腸癌。兩類高風險人群從預防性抗癌疫苗特別受益：手術去除屬于已知具有高轉移潛在性的癌類型腫瘤(例如，卵巢癌或一些類型的乳腺癌)的患者，還有與較高癌癥風險相關的已知突變(例如，乳腺癌和卵巢癌BRCA1和BRCA2基因中的突變，卵巢癌的RAD51基因，等)的攜帶者。女性高風險人群選擇性預防性免疫接種是重要的公共健康任務。

p62是一種多功能蛋白質，其結合泛蛋白并且調節核因子κ-B(NF-kB)信號途徑的激活。這種蛋白質作為與TNF受體－相關因子6合作以介導響應于上游信號的NF-kB的激活的支架蛋白／銜接蛋白而發揮功能?；蛘撸瑢@種基因已經鑒定了編碼相同或不同同種型的剪接轉錄變體。

p62被鑒定是62-kDa蛋白質，其以不依賴磷酸酪氨酸方式結合酪氨酸激酶Lckp56的src同源物2(SH2)結構域(Park等，Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.，92:12338(1995))。p62的一級序列是已知的(Joung等，Proc?Natl?Acad?Sci?U?S?A.，93:5991，(1996))，并且證實結合泛蛋白(Vadlamudi等，J.Biol.Chem.，271:20235(1996))。人p62的DNA序列，人死骨片1(SQSTM1)，轉錄變體1，mRNA，能在NCBI參考序列:NM_003900.4入口獲得。人p62的氨基酸序列，死骨片-1同種型1[人類]，能在NCBI參考序列:NP_003891.1入口獲得。p62即不與泛蛋白C-末端水解酶同源也不與26S蛋白酶體復合體的S5a亞基同源，是已知與泛蛋白非共價結合的唯一蛋白質。這些結果提示p62屬于新的一類泛蛋白－結合蛋白質。

p62是腦和肝蛋白質聚集疾病中發現的內含體成份：p62螯合到胞質內含體中，稱作死骨片（sequestosomes）。這些包含p62的蛋白質聚集體通過細胞自我吞噬作用而降解。提示p62的這種功能可以具有對亨廷頓蛋白-誘導的細胞死亡的保護作用(等，J?Cell?Biol.，171:603(2005))。p62基因的誘變與散發的或家族的佩吉特?。≒aget?disease）(Jenny?Chung等，Semin?Arthritis?Rheum.，41:619(2012))，一種代謝骨疾病。

發明內容

這里提供的是通過對受試者施用下面的藥物而對受試者癌癥的一個或幾個癥狀治療、減輕、改善、緩解、延遲發生、抑制發展、減小嚴重性和／或減小發生率的方法，所述藥物具有(a)p62多肽或(b)p62編碼核酸。所述藥物能具有(a)一個或多個結構域缺失，(b)與SEQ?ID?NO.1至少95%同一性的p62編碼核酸，或者(c)與SEQ?ID?NO:2至少98%同一性的p62多肽。該方法結構域缺失能是下面的一種或多種:PB1，ZZ，NLS2，TB，NLS1，NES，LIR，KIR，和UBA。該方法能分別使用融合蛋白或編碼融合蛋白的核酸。該方法能使用翻譯后修飾的p62多肽。