[發明專利]纖維變性易感性IL22RA2基因及其用途

有效

• 申請號: 201280047401.1
• 申請日: 2012-08-03
• 公開（公告）號: CN104302780B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發明（設計）人: 阿萊恩·德賽因;馬蒂厄·塞爾托里奧;勞倫特·阿爾吉羅
• 申請（專利權）人: 艾克斯-馬賽大學;法國國家衛生及研究醫學協會
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司11219
• 代理人: 張穎,謝麗娜

技術領域

本發明總的來說涉及遺傳學和醫學領域。具體來說，本發明公開了人類易感性基因的鑒定，所述基因可用于對組織中可能引起纖維變性的細胞外基質蛋白（ECMP）的異常沉積進行診斷或預后，或用于檢測在肝臟疾病、肝硬化、皮膚瘢痕瘤、肥胖癥和任何纖維變性疾病以及在其他組織例如心、血管或腦的疾病中發生的這種異常ECMP沉積或纖維變性的易感性。更具體來說，本發明公開了6號染色體上IL22RA2基因的某些等位基因，其與纖維變性的易感性相關并代表了用于篩選治療活性藥物的新靶點。更具體來說，本發明涉及IL22RA2基因和表達產物中的特定突變，以及基于這些突變的診斷工具和試劑盒。

背景技術

組織中細胞外基質蛋白的積累可能具有有害效應。組織中ECMP的異常沉積可能引起組織纖維變性。

纖維變性是器官、其任何部分或組織中，例如肝臟、其任何部分或組織中纖維狀結締組織的過度生長，特別是對損傷做出響應的過度生長。

異常纖維變性發生在各種病因的慢性肝臟炎癥中，例如在肝炎病毒和血吸蟲感染中。以前顯示，被血吸蟲感染的某些對象是慢性纖維變性患者，而其他對象是快速纖維變性患者，并且這部分取決于位于Chr6q22-q23上的主要基因（Dessein等，1999；Mohamed-Ali等，1999）。國際專利申請WO2010/094740將CTGF（CCN2）鑒定為該區域中的纖維變性易感性基因。

血吸蟲病由在宿主的血管系統中發育并產卵的蠕蟲引起，某些卵被運載到肝臟，在那里它們在門靜脈周圍間隙中引發炎癥。由于蠕蟲在它們的人類宿主中生活多年，因此在受感染對象中伴有大量組織破壞的慢性肝炎是常見的。組織修復需要在受損組織中沉積ECMP，其在隨后被更新并被正常肝細胞替代。在某些患者中ECMP積累在門靜脈周圍間隙中，形成纖維變性沉積物，其減少血液流動，造成靜脈曲張、腹水。在慢性或重復損傷數月或數年后，纖維變性變得永久且不可逆。對象死于纖維變性的結果。

在南方國家，據估計3億5千萬受感染對象中的5至10%可能發生嚴重肝纖維變性。沒有良好的標志物允許在血吸蟲感染的對象中預測并追蹤肝纖維變性的進展。

肝纖維變性的診斷大多數基于肝臟活檢、彈性測量法和超聲分析。

取決于臨床情況，活檢樣品通過經皮、經頸靜脈的放射照相引導的細針或腹腔鏡途徑來獲得。組織病理學檢查能夠使臨床醫生對炎癥壞死的嚴重性分級并對纖維變性的程度分期。Metavir評分系統使用如下所述的1-4的量表為纖維變性的階段指派分值：F0=無纖維變性，F1=門靜脈纖維變性而沒有隔膜，F2=門靜脈纖維變性和少數隔膜，F3=大量隔膜而沒有肝硬化，F4=肝硬化（Bedossa等，1996）。肝臟活檢是侵入性和昂貴的程序，并且僅對肝臟的少部分取樣。因此，它不能提供肝纖維變性的全面評估，并且易受取樣變差和觀察者間和觀察者內誤差的影響。此外，肝臟活檢伴有3%的顯著發病率和0.03%的死亡率。潛在的并發癥包括與活檢相關的局部血腫、感染和疼痛。

非侵入性測試（即血清學標志物、彈性測量法、超聲分析）也被使用，但是尚未準備好用于常規臨床使用。

血液標志物評估組已被測試，主要是在患有慢性丙型肝炎或由病毒性丙型肝炎造成的肝硬化的患者中。這些研究揭示，血清標志物可以在約35%的患者中判斷出或排除纖維變性（Sebastiani等，2006）。然而，當單個地看待患者時，這些標志物不能可靠地區分纖維變性的各個階段。更近的研究合并了三個血清標志物評估組來設計提高診斷準確性的算法（Parkes等，2006）。所評估的3個評估組是APRI（天冬氨酸轉氨酶與血小板比率指數）、Forns指數（血小板、γ-谷氨酰基轉肽酶、膽固醇）和Fibrotest（GGT、結合珠蛋白、膽紅素、載脂蛋白A、α-2-巨球蛋白）。由APRI和隨后的Fibrotest構成的算法將纖維變性的診斷準確性提高到高于90%。該研究組估計，使用這種算法能夠避免高達50%的肝臟活檢需要。然而，使用這種算法不能辨別纖維變性的各個階段。這些血清標志物的限制是當存在高活性肝臟炎癥時假陽性的可能性。