[發明專利]基于在癌癥的炎癥環境釋放治療性負載的腹膜內給藥的納米載體

在審

• 申請號: 201280045672.3
• 申請日: 2012-07-18
• 公開（公告）號: CN103917224A
• 公開（公告）日: 2014-07-09
• 發明（設計）人: R·澤伊內爾頓
• 申請（專利權）人: STC·UNM公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/14;A61K9/22;A61K47/48;A61K47/30;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 張海文

相關申請

本申請要求序列號為US61/509,251的美國臨時申請的優先權，申請日2011年7月19日，題目為“用于腹膜內癌癥治療的新型納米技術平臺”，所述申請的全部內容以引用的方式并入本文中。

技術領域

在一個實施例中，本發明提供了一種納米載體的新設計，其特異性地在腹膜內癌癥的位置釋放其治療性的負載（therapeutic?load）。這些納米載體是向腹膜內給藥的，并且包含多個多孔的納米微粒，其中這些納米微粒(a)負載一種或多種藥學活性試劑，單獨或與顯像劑組合，從而提供一治療診斷值，以及(b)由脂雙層封閉并支撐脂雙層，其中，當脂雙層與癌癥環境中產生的活性氧接觸時會破壞該脂雙層。

在另一個實施例中，本發明提供了使用本文描述的納米載體的治療方法和藥物組合物。

背景技術

卵巢癌是婦科腫瘤中導致死亡的頭號殺手，美國在2010年產生大約21,880個新增案例，并且導致了13,850的死亡人數[30]。大多數的卵巢癌起始于卵巢表面上皮細胞（OSE）[31]，并且臨床上，其通常涉及卵巢和網膜，隨著擴散，涉及多病灶的腹腔內轉移以及惡性腹水[1]。卵巢癌的轉移（圖1）涉及從卵巢癌脫落的細胞，或是單個細胞（SCs）或是球體或多細胞團簇（MCAs），它們隨后與在腹膜內表面排列的間皮細胞作用，并散布到鄰近的盆腔內器官[9,32,33]。大多數卵巢癌患者（大約75%）診斷得太晚，患有已擴散的腹腔內疾病（IV期），并且因為這種遲的診斷，他們的存活率很低[34]。至于治療，患者通常會在經歷腫瘤細胞減滅術后給予卡鉑和紫杉醇的標準一線化療組合方案[2,5,35]。然而，大多數的患者最終會遭受治療性抵抗之苦，并且經歷卵巢癌的復發[35,36]。

證據指向排卵作用和卵巢癌中的炎癥所起的作用[13,37]。由于免疫細胞滲透進入卵巢癌的微環境中，卵巢癌的腹膜微環境中出現的炎癥促進了卵巢癌的進展[13、14]。已有報道指出，卵巢癌中，腹水中出現的白血球包括活化的巨噬細胞和T細胞，以及少量的自然殺傷細胞、B細胞和肥大細胞[14]。這些激活了的免疫細胞制造出活性氧，并分泌細胞激素和生成血管的以及生長的因子，從而促進OVCA的進展[38]。

在單線態分子氧（圖2）存在時，抗體，不管其來源或抗原特異性，以及T細胞受體通過水的氧化來催化合成臭氧（具有臭氧的化學特征的分子），并導致細菌毒性[16,18,39,40]。在體內，這個反應是由于單線態分子氧的來源——激活了的免疫細胞而發生的[16,17]。在試管中，單線態分子氧是通過加入光敏劑，并將試管內容物靠近紫外線照射暴露，即采用光化學源來產生的[16,18]。然而，眾所周知，單線態分子氧在體內是由激活了的嗜中性粒細胞生成的[25,26]。例如，臭氧在體內以逆轉-被動阿爾圖斯反應形成的，通過在大鼠中皮內注射白蛋白和抗白蛋白抗體來產生，其中在炎癥的部位（inflammatory?legions）檢測到臭氧[16]。此外，Wentworth和他的同事報道了，在激活了的白血球存在下，除了在體內的動脈粥樣硬化斑塊中形成臭氧外，也在體外的動脈粥樣硬化斑塊中形成，其中產生作為膽固醇的臭氧分解產物——atheronals。另一方面，這項研究仍然處于爭論中，因為除了臭氧以外，其中檢測到的atheronals可通過單線態氧作為膽固醇的臭氧分解唯一產物[41,42]。然而，Wentworth和他的同事對他們第一次研究的樣品進行再評估時，證明了獲得的產物比例表明檢測的atheronals的形成涉及臭氧，而不是單線態氧[43,44]。

眾所周知，臭氧以及臭氧化的產物能導致磷脂雙分子層和細胞的破壞和溶解[19-21]。此外，活性氧和臭氧能引起有機分子和磷脂質的光分解，該磷脂質位于支撐在球面或平面平臺上的磷脂雙分子層中[22-24]。如果這些雙分子層是脂質體的部分，或是支撐在多孔球體上，那么，雙分子層的破壞將導致它們的內容物，如化學治療劑的滲漏。

總而言之，卵巢癌（OVCA）由于其通過腹膜腔發生轉移和擴散到他其他器官，因此是一種腹膜疾病[1]。因此，腹膜內給予化學治療劑治療局部和擴散的OVCA，是因為它是被局限在腹膜的。最近，單獨實施OVCA的腹膜內化學治療或與靜脈化學治療法組合實施時，其治療效率已經被證明[2-5]。這可能由于直接將藥物輸送到多種類型的腹膜OVCA細胞，這些細胞在化學治療抵抗中發揮作用，例如腫瘤干細胞和球狀體[6-12]。