[發明專利]用于肺部給藥的低共熔混合物

有效

• 申請號: 201280045605.1
• 申請日: 2012-08-08
• 公開（公告）號: CN103930095B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發明（設計）人: 格雷厄姆·瑞易科瑞福特;迪派施·派瑞克
• 申請（專利權）人: 普羅索尼克斯有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司11204
• 代理人: 王達佐,安佳寧

技術領域

本發明涉及用于治療慢性呼吸疾病的兩種藥理學活性成分的藥物組合物。?

背景技術

簡單低共熔組合物由兩種在液態下完全混溶但在固態下僅非常有限程度地混溶的化合物組成。低共熔物的特性在于其具有比任一純化合物更低的熔融溫度。低共熔物具有諸多與每一相相同的性質，但在熔點、溶解度和化學穩定性方面與任一組分均不同。?

低共熔組合物通過共晶形成現象而被明確區別開。本領域技術人員應當理解，在低共熔組合物中，兩種組成物質獨立地為晶體，而在共晶的情況中形成新的結晶相，并就每一晶胞內的組分分子而言實際上取代了單獨的結晶相。因此，在共晶中，兩種物質的分子在晶胞內有序存在。?

可以通過快速冷卻兩種化合物的共熔體以獲得兩種組分的非常精細的晶體的物理混合物，從而制備固體低共熔組合物。制備低共熔組合物是用于配制在胃腸液中溶解性差的藥物的途徑。活性成分與高溶解性載體混合的比例使所獲得的組合物由于該組合的微晶性質而比單一固體組分更易溶解。這描述于A.Florence,T.Attwood,Physicochemical?Principles?of?Pharmacy,第4版,Pharmaceutical?Press2006,p.28.中。?

當低共熔組合物暴露于胃腸液中，溶解性載體快速溶解，使不溶性藥物處于極細的細分狀態。形成的懸浮物的大表面積導致溶出度增加，由此提高了生物利用度。?

低共熔組合物在局部麻醉藥領域是已知的。例如，US5993836描述了局部外用經皮麻醉制劑，該制劑包含利多卡因和丙胺卡因以規定?重量比于親酯基體中的低共熔組合物。在此低共熔組合物中，兩種麻醉藥在室溫下均保持液態，因此所述麻醉藥通過皮膚的滲透和吸收與以晶體形式單獨施用每種麻醉藥相比得到加強。?

WO1998/51283披露了外用藥物組合物的應用，所述外用藥物組合物通過在合適的遞送系統中并入至少兩種可在結構和/或藥理學方面不同的藥理學活性劑的低共熔組合物而形成。這些組合物通過提高外用組合物自身的藥物釋放且并非通過與皮膚的相互作用來實現每種藥理學活性劑的外用滲透的增強。優選的組合物為其中作用劑具有互補但不同的藥理學活性的那些組合物。?

US2008/0020008披露了制備設計為改善風味和味感的低共熔結晶糖醇的方法。?

就發明人所知，尚未公開將低共熔組合物用于治療呼吸疾病。此外，未見公開將低共熔組合物用于加壓計量劑量吸入器、干粉吸入器或呼吸激活鼻腔吸入器。此外，未見公開使用吸入肺部的低共熔組合物。?

對于全身作用性藥物的遞送，吸入代表了非常吸引人的、快速且患者友好(patient-friendly)的途徑，并且對于設計成局部用于肺部自身的藥物也是如此，所述藥物例如用于治療呼吸疾病、優選感染或慢性呼吸疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺疾病和囊性纖維化。不僅開發以可預見且可重復形式將藥物遞送至肺部的技術是特別期望和有益的，而且對于向肺部同時遞送兩種或更多種藥物，充分理解所有成分及其機械摻和的混合物的固態化學也是重要的。?

然而，用于有成效的干粉產品的粉體技術仍存在明顯的技術障礙。制劑必須具有適當的流動性，不僅有助于制備和計量粉末，而且提供了可靠且可預見的再懸浮和流化，以及避免粉末在散布裝置中過度滯留。再懸浮粉末中的藥物顆粒或藥理學活性成分的顆粒必需適當霧化以便它們能夠被轉運到肺部內合適的靶標區域。典型地，為了肺部沉積，活性顆粒的直徑小于10μm的，通常為0.1-7μm或0.1-5μm。?

在這種系統中，藥物-藥物和藥物-載體顆粒和顆粒-壁之間的相互作用對于成功地向肺深部遞送藥物是非常重要的。對于藥物-藥物相互?作用，顆粒之間的相互作用由粘附力和凝聚力決定，例如范德華力、毛細作用力和庫倫力。這些力的強度受粒徑、接觸面積和形態的影響。?

10μm和更小的微顆粒傾向漸增地成為熱力學不穩定的，因為它們的表面積-體積比增加，這就在粒徑減小同時提供了增加的表面自由能，因此增加了顆粒聚集傾向和凝聚物強度。本發明涉及不同晶體組成的顆粒之間的相互作用。?

另一個問題是藥物顆粒表面性質的可變性。每種藥理學活性劑粉末都具有其自身獨特的固有粘性或表面能，這在不同的化合物之間變化巨大。此外，對于給定的化合物，表面能的性質可根據其如何被處理而發生變化。例如，由于其所具有的碰撞的侵略性，高剪切摻和可導致表面性質的明顯變化。這樣的變化可導致表面能增加以及凝聚性和粘附性增強。甚至在高度規晶體粉末中，短距離利弗希茨-范德華力可產生高度凝聚和粘附的粉末。?