[發(fā)明專利]5-環(huán)烷基-或5-雜環(huán)基-煙酰胺

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280044132.3
• 申請(qǐng)日: 2012-09-10
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103796997A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-05-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尤偉·格雷瑟;斯蒂芬·勒韋爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/82
• 分類號(hào): C07D213/82;C07D401/12;C07D413/12;C07D417/12;A61K31/4412;A61P9/00
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 賀衛(wèi)國(guó);柳春琦

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及作為HDL-膽固醇升高劑的5-環(huán)烷基-或5-雜環(huán)基-煙酰胺，其制備，含有其的藥物組合物以及其作為治療活性物質(zhì)的用途。

本發(fā)明的化合物是HDL-膽固醇升高劑并且因此可以用于治療性和／或預(yù)防性治療如異常脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的疾病和病癥。

動(dòng)脈粥樣硬化及其有關(guān)的冠心病是工業(yè)化世界中的最主要死因。已經(jīng)顯示冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與某些血漿脂質(zhì)水平強(qiáng)烈相關(guān)。脂質(zhì)是通過(guò)脂蛋白在血液中運(yùn)輸?shù)摹Ｖ鞍椎目傮w結(jié)構(gòu)是中性脂質(zhì)(甘油三酯和膽固醇酯)的核心和極性脂質(zhì)(磷脂類和非酯化的膽固醇)的外殼。有3種不同種類的血漿脂蛋白，它們的核心脂質(zhì)含量不同：富含膽固醇酯(CE)的低密度脂蛋白(LDL)；同樣富含膽固醇酯(CE)的高密度脂蛋白(HDL)；和富含甘油三酯(TG)的極低密度脂蛋白(VLDL)。不同的脂蛋白可以基于它們不同的漂浮密度或大小而分離。

高LDL-膽固醇(LDL-C)和甘油三酯水平與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)，而高水平的HDL-膽固醇(HDL-C)與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。

還沒(méi)有整個(gè)令人滿意的HDL-升高療法。煙酸可以顯著提高HDL，但是有降低順從性的嚴(yán)重耐受性問(wèn)題。纖維酸和HMG?CoA還原酶抑制劑僅不大地(10-12％)升高HDL-膽固醇。結(jié)果，對(duì)于能夠顯著升高血漿HDL水平的耐受性良好的藥劑存在明顯未滿足的醫(yī)學(xué)需要。

因此，HDL-膽固醇升高劑可用作藥物，所述藥物用于治療和／或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)、外周血管疾病(peripheral?vascular?disease)、異常脂血癥(dyslipidemia)、高β脂蛋白血癥(hyperbetalipoproteinemia)、低α脂蛋白血癥(hypoalphalipoproteinemia)、高膽固醇血癥(hypercholesterolemia)、高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia)、家族性的高膽固醇血癥(familial?hypercholesterolemia)、心血管疾病(cardiovascular?disorders)、絞痛(angina)、缺血(ischemia)、心臟缺血(cardiac?ischemia)、卒中(stroke)、心肌梗死(myocardial?infarction)、再灌注損傷(reperfusion?injury)、血管成形再狹窄(angioplastic?restenosis)、高血壓(hypertension)，和糖尿病的血管并發(fā)癥、血糖控制的改善(improvement?of?glycemic?control)、肥胖癥(obesity)或內(nèi)毒素血癥(endotoxemia)。

另外，HDL-膽固醇升高劑可以與另一種化合物組合使用，所述化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)／ApoB分泌抑制劑、PPAR活化劑、膽汁酸再攝取抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸、煙酸、含煙酸或其它HM74a激動(dòng)劑的制劑、離子交換樹(shù)脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽汁酸螯合劑。

因此，本發(fā)明的目的是提供作為強(qiáng)力HDL-膽固醇升高劑的化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式I化合物對(duì)可用HDL-膽固醇升高劑治療的疾病和病癥的治療和／或預(yù)防非常有用，即式I化合物可以特別用于治療和／或預(yù)防異常脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病。本發(fā)明的目的也是提供在增加HDL-濃度的治療活性濃度下不與CB1受體相互作用的化合物。這是因?yàn)镃B1受體配體可以抵消HDL-膽固醇升高劑的治療效用，因?yàn)镃B1受體的激動(dòng)劑和拮抗劑兩者都具有導(dǎo)致副作用的潛在可能。

發(fā)明詳述

除非另外指出，闡明下列定義以舉例說(shuō)明和定義此處用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。

在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”用來(lái)指由1至7個(gè)、尤其是1至4個(gè)碳原子組成的基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“烷基”，單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合，是指1至20個(gè)碳原子、特別是1至16個(gè)碳原子、更特別地是1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂族烴基。

術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”或“C_1-7-烷基”，單獨(dú)或組合地，表示具有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，尤其是具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且更特別地是具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈的C_-7-烷基的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基和異構(gòu)的庚基，尤其是乙基、丙基、異丙基和叔丁基。