[發明專利]免疫接種和診斷應用中的多瘤病毒JC肽和蛋白質

在審

• 申請號: 201280041815.3
• 申請日: 2012-07-23
• 公開（公告）號: CN103826653A
• 公開（公告）日: 2014-05-28
• 發明（設計）人: I·耶爾契奇;R·馬丁;S·席佩凌;M·佐斯佩拉;S·約瑟夫
• 申請（專利權）人: 蘇黎世大學
• 主分類號: A61K38/04
• 分類號: A61K38/04;A61K38/16;C07K14/025
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 張琤

本發明涉及免疫接種或免疫的領域，特別是治療性免疫接種和診斷。公開了能夠引發抗多瘤病毒JC(JCV)保護性免疫應答的藥物組合物和試劑盒，所述藥物組合物和試劑盒可用于例如治療或預防進行性多病灶腦白質病(PML)和/或進行性多病灶腦白質病-免疫重構炎性綜合征(PML-IRIS)。處于此種PML或PML-IRIS的危險中的個體可以例如是免疫受損或被免疫抑制的患者或具有適格接受免疫抑制治療的自身免疫疾病的患者。本發明還涉及包含JCV蛋白的至少一個CD4+表位的組合物及其治療性、預防性和診斷性用途。

進行性多病灶腦白質病和進行性多病灶腦白質病-免疫重構炎性綜合征由多瘤病毒JC(JCV)對中樞神經系統的感染引起。這兩種疾病最近都顯現為多發性硬化和其它自身免疫性疾病的單克隆抗體療法的并發癥。

進行性多病灶腦白質病(PML)最早被描述于1958年。1971年，多瘤病毒JC(JCV)被鑒定為PML的致病劑。PML是機會性的并且通常為致命的感染，其在免疫受損的狀態例如HIV感染、癌癥、器官移植、免疫缺陷或罕見地在自身免疫性疾病的過程中發生。在AIDS患者中，PML是最嚴重的并發癥之一，盡管其發生率在引入抗病毒療法后降低(Cinque等人,2001)。JCV感染在健康成人中是高度普遍的，60%或更多的群體攜帶潛伏性/持久性感染(Egli等人,2009)。近年來，PML已顯露為自身免疫性疾病（特別是多發性硬化(MS)）的單克隆抗體療法和利用那他珠單抗(抗-VLA-4)的治療中的日益普遍的嚴重不利事件(Kleinschmidt-DeMasters和Tyler,2005)(Langer-Gould等人,2005)(Jilek等人)(Anonymous,2011)。其它單克隆抗體例如利妥昔單抗(抗-CD20)、英夫利昔單抗(抗-腫瘤壞死因子(TNF)-α)和用于治療類風濕關節炎(RA)的IgG1-TNF受體2融合蛋白依那西普也與PML相關聯。依法珠單抗(抗-白細胞功能相關抗原-1)已被撤市(Pugashetti和Koo,2009)。由于在接受那他珠單抗的MS患者中報導了超過120例PML病例，因此PML發病率為1:500至1:1000，而危及該高度有效的治療的用途(佚名,2011)。

PML的發病機制的特征在于在顯著的免疫應答不存在的情況下髓磷脂形成性少突膠質細胞的裂解性感染和星形細胞的頓挫性感染。然而,其它CNS細胞例如小腦顆粒神經元也可被JCV感染(Du?Pasquier等人,2003a)。盡管控制JCV感染的機制還不完全清楚，但JCV感染的潛伏期可能受到健康個體中有效體液和/或細胞免疫應答的控制(Du?Pasquier等人,2001)(Du?Pasquier等人,2004a)(Weber等人,1997)。因此，已將JCV-特異性CD8+細胞毒性T細胞的存在與從PML的恢復相聯系，而這些細胞在具有致命結果的PML病例中不存在(Du?Pasquier等人,2004a；Du?Pasquier等人,2006；Koralnik等人,2002)。另外，PML還優先在減少的CD4+T細胞數目或受損的CD4+細胞功能的情形（例如AIDS和特發性CD4+淋巴細胞減少）中發生(Stoner等人,1986)(Gillespie等人,1991；Zonios等人,2008)。與CD8+JCV-特異性T細胞的作用相當，PML的消退在CD4+數目和功能恢復之后，這表明CD4+和CD8+病毒特異性T細胞對于宿主的保護是至關重要的。

與AIDS中顯著的免疫抑制相反，在非何杰金氏淋巴瘤和白血病中，基于單克隆抗體的療法抑制特定的免疫功能例如在抗-VLA-4/那他珠單抗療法中穿過內皮屏障的細胞遷移，或在利妥昔單抗的情形中消除某些免疫細胞例如CD20表達性B細胞(Lutterotti和Martin,2008)。在抗-VLA-4療法的情境中，目前的假說假定PML由CNS的受損的免疫監督引起，因為活化的T細胞和CD209+不成熟的樹突細胞不能穿過血腦屏障(BBB)和進入腦(del?Pilar?Martin等人,2008；Stuve等人,2006；Yednock等人,1992)。因此，局部抗原呈遞在CNS中受損(del?Pilar?Martin等人,2008)。

備選地，已認為VLA-4/血管細胞粘著分子-1(VCAM-1)相互作用(所述相互作用作為骨髓中造血前體細胞的保持信號)的抑制導致JCV從其天然小生境之一釋放(Tan等人,2009a)、增加的病毒復制和具有對CNS細胞的向性的JCV變體的出現(Houff等人,1988；Ransohoff,2005)。