[發明專利]聯合療法

在審

• 申請號: 201280040838.2
• 申請日: 2012-06-15
• 公開（公告）號: CN103781514A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: J.維斯特馬克;J.埃里克森;A.考爾;E.佩尤胡
• 申請（專利權）人: 圖爾庫大學
• 主分類號: A61P35/00
• 分類號: A61P35/00;C12N15/113;A61K31/553;A61K31/713
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 徐晶;李進

發明領域

本發明涉及癌癥聯合治療的領域。

發明背景

癌癥是一種困擾著全球的破壞性疾病。據估計有二分之一的男性和三分之一的女性在他們一生中都將患上某種形式的癌癥。

有趣的是，近期已確定，不管不同癌癥類型之間的表型變異性，有限數量遺傳因子的微擾都足以誘導許多不同類型的人體細胞發生細胞轉化(綜述見Zhao?et?al.,?Trends?Mol?Med,?2004,?10:?344?-350)。實驗表明Ras和端粒酶(TERT)的激活，隨同腫瘤抑制蛋白p53和成視網膜細胞瘤蛋白(Rb)的失活一起，能無限增殖(immortalize)多種人體細胞類型，其隨后在響應蛋白磷酸酶2A?(PP2A)的抑制作用中可轉化為致瘤狀態(Mumby,?Cell,??2007,?130(1):21-24；Westermarck?and?Hahn,?Trends?Mol.?Med.,?2008,?14(4):152-160；Zhao?et?al.,Trends?Mol?Med,?2004,?10:?344-350)。因此，這些普通的遺傳因素可被視為癌癥發展的主調節因子(Zhao?et?al.,Trends?Mol?Med,?2004,?10:?344-350)。

PP2A是一種廣泛存在的蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶(PSP)，其發揮一種三聚體蛋白復合物的作用，該復合物由一個催化亞單位(PP2Ac或C)、一個支架亞單位(PR65或A)和其中一個可選擇的調節B亞單位組成。如上所述，近期實驗證據已充分確定，PP2A活性的抑制是人體細胞轉化的先決條件(綜述見Westermarck和Hahn,?Trends?Mol.?Med.,?2008,?14(4):152-160)。然而，很少有人知道關于體內調節PP2A復雜組成和/或活性的機制。識別PP2A抑制機理可能為開發新類別的重新激活PP2A腫瘤抑制活性的癌癥治療劑提供機遇。這種想法與針對通過小分子(如Nutlin-3)來重新激活P53的腫瘤抑制活性的癌癥治療方法(Vassilev?et?al.,?Science,?2004,?303:844-48)類似。

蛋白磷酸酶甲酯酶1?(methylesterase?1)?(PME-1)已被確定為是一種與癌癥相關的PP2A-互作蛋白(interacting?protein)?(Puustinen?et?al.,?Cancer?Res.,?2009,?69:2870-2877)。早期的生化研究已確定PME-1為一種蛋白質，其可通過其酶促用于催化PP2Ac亞單位上保存的亮氨酸309的脫甲基化所需要的甲基酯酶活性而抑制PP2A活性(Janssens?et?al.,?Trends?Biochem.?Sci.,?2008,?33:113-21)。PME-1抑制PP2A活性的另一種機制通過PME-1-PP2A復合體的結構分析提出，該結構分析證實PME-1直接與PP2Ac亞單位的催化裂隙結合(Xing?et?al.,?Cell,?2008,?133:154–163)。然而，PME-1的功能相關性或其在細胞信號調控中的作用并未得到確定。已報道PME-1表達與人膠質母細胞瘤(GBM)的進展、和與增殖，以及與病人GBM樣本中的ERK?MAPK通路的活性有關。實驗表明，通過siRNA的PME-1抑制作用抑制ERK通道活性和惡性腫瘤細胞的生長(Puustinen?et?al.,?Cancer?Res.,?2009,?69:2870-2877)。然而，盡管其對惡性腫瘤細胞生長的抑制具有強有力的作用，但是PME-1的缺失不能誘導有效的細胞死亡(Puustinen?et?al.,?Cancer?Res.,?2009,?69:2870-2877)。

細胞殺傷和/或細胞凋亡是癌癥治療療法的優選終點。另一方面，或者固有的或者獲得性的耐藥性是與目前所用化學療法相關的主要問題。因此，雖然至少一些潛在的惡性腫瘤機制已被揭示，但是在過度增殖性疾病及特別是癌癥的藥物開發領域仍存在著需求。

發明簡述

本發明基于在高增殖性細胞中在細胞凋亡水平上PME-1基因沉默和某些小分子化學藥物的一種驚奇的、協同效應。

因此，在一方面，本發明提供一種作為藥物的PME-1沉默和具有通式(I)的化學化合物的組合：

R’是H或烷基；

R’’是H或烷氧基；

R1和R2是H或一起形成氧代；

R3和R4獨立地是H、OH或一起形成氧代；