[發明專利]組合利尿鈉肽受體GC-A激動劑以及GC-B激動劑而成的用于防止惡性腫瘤惡化的藥品

無效

• 申請號: 201280040400.4
• 申請日: 2012-08-17
• 公開（公告）號: CN103764165A
• 公開（公告）日: 2014-04-30
• 發明（設計）人: 寒川賢治;細田洋司;野尻崇;奧村明之進;古谷真優美
• 申請（專利權）人: 獨立行政法人國立循環器病研究中心;國立大學法人大阪大學;第一三共株式會社
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K38/00;A61K38/22;A61P35/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

技術領域

本發明提供組合利尿鈉肽受體GC-A的激動劑以及利尿鈉肽受體GC-B的激動劑而成的、用于有效地治療惡性腫瘤、或者抑制或預防其惡性化的藥品、使用該藥品的惡性腫瘤的治療方法等、進而通過將該藥品與其他的抗腫瘤劑等組合使用進行的惡性腫瘤的有效的治療方法等。

背景技術

腫瘤大體上分為良性腫瘤和惡性腫瘤。惡性腫瘤的特征在于，在腫瘤細胞增殖能力的基礎上，兼具有向周邊組織的浸潤、進而向遠處臟器轉移的性質。

人們傾向認為惡性腫瘤中的腫瘤組織只由癌細胞構成，實際上不是這樣的，如圖11所示，是癌細胞與癌間質混合存在而構成的。作為構成癌間質的細胞的代表者，已知有癌相關成纖維細胞(Cancer?Associated?Fibroblast;以下，也稱為CAF)，癌細胞與CAF通過相互刺激促進癌細胞的增殖，獲得由上皮間充質轉化(Epithelial?Mesenchymal?Transition：以下，也稱為EMT)導致的癌細胞的轉移浸潤能力等，使腫瘤的惡性化加劇而形成惡性循環。即，例如，通過癌間質細胞產生的細胞因子、生長因子等體液因子，癌細胞被刺激，促進來自癌細胞的體液因子的產生。已知由該細胞因子等導致的刺激使癌間質細胞的體液因子的產生進一步亢進，通過重復這樣的惡性循環，腫瘤的惡性化加劇。已經明確CAF表現出與正常的成纖維細胞不同的生物活性以及基因表達模式(非專利文獻1)，已知對于前述的惡性循環起到重要的作用(非專利文獻2)等。然而，其性質大多還不明確，現在研究還在進行中。

抗腫瘤劑大多數只將腫瘤細胞作為靶標，對于癌間質細胞其效果有限。因此，即便給予抗腫瘤劑，通過由癌間質細胞產生的體液因子刺激腫瘤細胞的惡性化，所以腫瘤細胞幸存的情況比較多，這成為阻礙利用抗腫瘤劑根治惡性腫瘤的決定性因素。

已知，被稱為利尿鈉肽的肽中包括：心房利尿鈉肽(ANP)、腦利尿鈉肽(BNP)以及C型利尿鈉肽(CNP)，這些肽與具有鳥苷酸環化酶結構域的受體特異性地結合，通過提高細胞內的cGMP表現出各種生理活性。已知，作為這樣的受體，包括：利尿鈉肽受體GC-A(又稱為：NPR-A)和利尿鈉肽受體GC-B(又稱為：NPR-B)2種，ANP和BNP與GC-A、CNP與GC-B分別特異性地結合(非專利文獻3)。

ANP為由心房細胞產生并分泌的由28個氨基酸形成的肽，具有環狀結構。ANP在腎臟中表現出利尿作用；在血管中具有使血管平滑肌松弛以及擴張的作用。ANP進一步對腎素-血管緊張素-醛固酮系統以及后葉加壓素具有拮抗作用。這些作用，總地來說，在通過血壓的降低或體液量的降低等減輕心臟的負擔的方向上起作用。另外，BNP為在腦中發現的由32個氨基酸形成且具有環狀結構的肽，之后的研究中表明，主要由心室細胞而不是腦產生以及分泌，具有與ANP同樣的作用。ANP和BNP與GC-A特異性地結合，促進cGMP的產生而發揮上述的作用(非專利文獻4)。實際上，ANP在充血性心力衰竭等中伴隨著心房舒張壓的上升而促進分泌，通過上述的作用起到減輕充血性心力衰竭等癥狀的作用；人型ANP(hANP)在日本作為急性心力衰竭治療藥物而應用于臨床。另外，在心力衰竭患者中，BNP的分泌也亢進，通過上述的作用起到緩和伴隨著心力衰竭的各種癥狀的作用；人型BNP(hBNP)在美國等作為急性心力衰竭治療藥物而被認可。

已知，CNP為在豬的腦內被發現的生理活性肽，在哺乳類的體內存在有：由22個氨基酸形成的CNP-22、和其N末端側延長并由53個氨基酸形成的CNP-53。CNP當初被認為作為腦神經肽而起作用，但之后的研究表明也其存在于末梢中，在骨的成長過程中起到重要的作用。到目前為止，確認了CNP主要控制生長板的軟骨組織中軟骨細胞的分化以及增殖，可以期待作為以軟骨癥為代表的身材矮小癥的治療藥物的可能性。已知，CNP在骨以及軟骨以外，還具有各種生理活性。作為對于成纖維細胞的作用，已知CNP在心肌成纖維細胞中表達，其表達量通過各種炎癥性細胞因子刺激而亢進；CNP通過抑制心肌成纖維細胞的DNA合成和膠原蛋白等細胞外基質的產生而抑制心肌的纖維化等(非專利文獻5)。然而，關于CNP對于惡性腫瘤、癌間質細胞的作用，還不為人知。