[發明專利]包含抗-ATIC自身免疫抗體的肝癌診斷標記物以及包含其抗原的肝癌診斷用組合物

有效

• 申請號: 201280038342.1
• 申請日: 2012-06-04
• 公開（公告）號: CN103732627A
• 公開（公告）日: 2014-04-16
• 發明（設計）人: 趙恩偉;許昌圭;高正憲;禹美京;兪香淑;黃海民
• 申請（專利權）人: 韓國生命工學研究院
• 主分類號: C07K16/30
• 分類號: C07K16/30;G01N33/53;G01N33/574;C12N5/16
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;劉成春

技術領域

本發明涉及一種與ATIC（5-aminoimidazole-4-carboxamide?ribon?ucleotide?formyltransferase/IMP?cyclohydrolase，5-氨基咪唑-4-羧胺核苷酸甲酰轉移酶/IMP環化水解酶）特異性結合的自身免疫抗體（auto?antibody）或者包含其抗原結合部位（antigen-binding?site，Paratope）的片段；一種與所述自身免疫抗體特異性結合的抗原片段；一種包括測定所述自身免疫抗體或者包含其抗原結合部位的片段表達水平的制劑的肝癌診斷用組合物；一種生產所述自身免疫抗體的雜交瘤細胞株以及一種包含本發明組合物的肝癌診斷用試劑盒。并且，本發明還涉及利用本發明組合物的肝癌診斷方法以及利用所述自身免疫抗體的肝癌治療劑的篩選方法。

背景技術

在韓國、日本、臺灣、中國、大部分的東南亞國家中，包括肝炎、肝硬變、肝癌等的肝臟疾病是患病患者最多的單一疾?。欢陧n國，以不同臟器為基準時，肝癌在所有癌癥中位列第5位（9.2%）（衛生福利部，2007），且韓國男性的肝癌死亡率位列全世界首位。

到目前為止，為診斷肝癌通常要實施組織學檢查或檢測甲胎蛋白（Alpfa?fetal?protein，AFP）等肝癌標記物。并且，有幾種生物標記物用于所述診斷、預后判定，其中最為熟知的是所述APF以及PIVKA-II，但其仍存在很多涉及敏感性的缺陷。最近，還隨著基因組學（G?enomics）、蛋白質組學（Proteomics）的研究，報道出了幾種新種類的肝癌標記物候選蛋白質和基因，其中所報道出的基因主要是將組織作為對象的基因，且現狀為仍不能明確闡明其能否由血液分泌以及通過血液進行診斷。其原因是由于在所述生物標記物的本質特性方面，大部分腫瘤標記物的發掘是以不同組織的基因表達差異為中心進行的；在生物標記物的性質方面，即使生物標記物可能在組織中的基因表達量很高，但也不說明通過尿液或者血清對其進行診斷。因此，為了診斷的便利，發掘一種能夠由血液或者尿液分泌的腫瘤標記物非常重要，且還需要與之前方法不同的，分析生物標記物，診斷包括肝癌的肝臟疾病的診斷方法。

為解決所述問題，已有多種從血液、組織、排泄物開發出的腫瘤標記物，但大多數腫瘤標記物會出現沒有癌癥時還能被檢測出的情況。因此，利用這些診斷標記物的癌癥診斷方法，只能作為輔助手段，其本身不能單獨作為診斷道具而使用。

并且，免疫系統在形成個體的初期構建了一種能區分自體（self）和非自體（non-self）的獨特的系統，其結果發育成在個體的正常狀態下，僅對暴露于免疫系統的外源性抗原，誘導抗原-抗體反應（hu?moral?immune?response）、免疫細胞反應（cellular?immune?response）的免疫系統。然而，還確認了在患有特定疾病時，其對來源于自身的抗原（self-antigen）也會生成抗體，其原因是此時與正常時不同，相關抗原的表達部位的細胞內表達的蛋白質，向細胞外分泌，或表現出變形的形態，或者表現出的一些特征與正常個體不同所致。1970年之后，連續報道出發生癌癥時，會隨著癌癥細胞的非正常生長，產生對于來源于癌癥細胞的抗原的自身免疫抗體，并將所述抗原稱為癌癥相關抗原（tumor-associated?antigen；TAA）。至目前為止，確認的癌癥相關抗原的種類非常多，其中HER-2/neu?oncoprotein被報道出作為存在于細胞膜的受體蛋白質，可誘導自身免疫抗體；也有報道稱p53作為具有抑制癌癥細胞生長功能的蛋白質，也能誘導自身免疫抗體。從以上結果，可推測有可能存在更多的對于癌癥相關抗原的自身免疫抗體，因此不斷的有人試圖篩選出大量的癌癥相關自身免疫抗體。