[發明專利]左心室舒張功能改善劑

有效

• 申請號: 201280038310.1
• 申請日: 2012-08-01
• 公開（公告）號: CN103717219A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: 金治敏也;渕邊和寬;高橋正彌
• 申請（專利權）人: 小野藥品工業株式會社
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61K38/22;A61K45/00;A61K47/40;A61P1/16;A61P7/10;A61P9/00;A61P9/04;A61P11/00;A61P13/00;A61P43/00;C07D207/26;C08B37/16
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 曹立莉

技術領域

本發明涉及含有4-[(2-{(2R)-2-[(1E,3S)-4-(4-氟苯基)-3-羥基-1-丁烯-1-基]-5-氧代-1-吡咯烷基}乙基)硫基]丁酸、其鹽、其溶劑合物或它們的環糊精包合物的左心室舒張功能改善劑、及使用了以上左心室舒張功能改善劑的心力衰竭的治療及/或癥狀改善用途、特別是舒張性心力衰竭的治療及/或癥狀改善用途。

技術背景

心力衰竭，為由于各種原因心臟的泵功能降低，因此無法絕對或相對地泵送符合外周主要臟器的氧需要量的血液量的狀態，并且在肺、體靜脈循環系統或者在兩個循環系統引起充血從而對日常生活產生障礙的狀態。心力衰竭的患者由于在勞作時呼吸困難、呼吸短促、倦怠感、尿量減少、四肢浮腫、肝腫大等的癥狀而顯著地妨礙QOL。

目前，推斷我國有100萬以上的心力衰竭患者，由于近年來生活習慣的歐美化及高齡化，其數量確實正年年持續增加。另外，在美國及歐州分別也存在數百萬的心力衰竭患者，預測今后會進一步增加。此外，公知心力衰竭為預后較差的疾病之一，例如如報告所示：心力衰竭患者整體的5年存活率為50%、重癥心力衰竭患者的3年存活率為30%，顯示與癌同等程度的預后。如上所述，由于心力衰竭從患者眾多及預后的惡劣程度，因此，定位為極重大的疾病。

在治療心力衰竭時，通常根據其心力衰竭的病狀為慢性的或急性的來對治療方針進行判斷。

顯示慢性病變的所謂慢性心力衰竭為長期顯示進行性的惡化的心力衰竭，例如公知伴隨心肌病及瓣膜病等而產生。作為對慢性心力衰竭的治療，例如可給藥血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、β-阻滯劑、洋地黃、利尿劑、或抗醛固酮劑等。

另一方面，顯示急性病變的所謂急性心力衰竭為心臟的泵功能的代償功能急速發生衰減而導致的心室填充壓上升，從而產生向主要臟器中的灌流衰竭，基于上述原因癥狀或癥候急速出現的狀態。作為對急性心力衰竭的治療，為了盡可能早期去除充血和呼吸困難的癥狀，靜脈內給藥利尿劑或血管舒張劑，特別在有低灌流現象的情況下，使用多巴胺及多巴酚丁胺等強心劑。

作為心力衰竭的病狀，迄今為止只有呈現出左心室的收縮功能衰竭的收縮性心力衰竭受到關注，但近年來，開始將左心室泵出率(Left?Ventricular?Ejection?Fraction：LVEF、左心室收縮力的指標)為正常或輕度降低的心力衰竭、即所謂舒張性心力衰竭視為問題。

公知舒張性心力衰竭在女性及高齡者中較多，特別多發于高血壓及糖尿病的患者。舒張性心力衰竭患者的心臟的解剖學特征為向心性的肥大，雖然心臟的大小與健康人看不出差別，但心室壁肥厚，心肌逐漸纖維化逐。其結果，在舒張期心室無法進行充分舒張，在血液沒能填充時轉為收縮，因此，無法泵出充分的血液量。

舒張性心力衰竭的患者約占心力衰竭患者整體的約半數，盡管這些患者的生命預后與收縮性心力衰竭患者為同等程度，但目前以心力衰竭患者作為對象的治療劑幾乎均以LVEF降低的收縮性心力衰竭患者作為對象進行臨床試驗，證明了具有改善舒張功能衰竭的作用、且改善舒張性心力衰竭患者的生命預后的藥物并不存在。

對于舒張性心力衰竭患者的急性惡化期，與收縮性心力衰竭患者的情況同樣地使用利尿劑或靜脈舒張性的血管舒張劑。然而，若對舒張性心力衰竭患者給藥這些藥物，則心排出量及血壓容易降低，與收縮性心力衰竭患者相比復發的高頻率發生，反復出院住院成為問題。

另外，即使被診斷為收縮性心力衰竭的患者中，據說實際上這些患者幾乎都有左心室舒張功能障礙。

由于用急性期治療中所使用的現有藥物不能選擇性地改善左心室舒張功能障礙，并且由于存在肺充血或呼吸困難癥狀未改善的患者或者改善耗費時間的患者，因此，期望新型的治療藥物。

如上所述，現狀是對于舒張性心力衰竭或者左心室舒張功能障礙有效的治療法并不存在，因此，開發新型的治療方法為當務之急。