[發明專利]L-組氨酸及其衍生物的新用途

有效

• 申請號: 201280038043.8
• 申請日: 2012-07-24
• 公開（公告）號: CN103717220A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發明（設計）人: B·若爾特;E·布呂歇爾;F·尤吉里;A·梅奧希;S·比西
• 申請（專利權）人: 伯拉考成像股份公司
• 主分類號: A61K31/4172
• 分類號: A61K31/4172;A61P13/12;A61P39/04;A61P43/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

技術領域

本發明涉及L-組氨酸和組氨酸衍生物在預防應用造影劑后可能發生的基于釓的造影劑毒性和游離釓(Gd³⁺)在組織中蓄積中的用途。

背景技術

在最近幾十年中臨床診斷因得益于核磁共振成像(MRI)而已經取得了顯著進步。

靜脈內注射順磁性造影劑以增強來自水質子的信號，由此能夠識別具有不同含水量的組織。

已經證實用于造影劑的分子在臨床應用中非常安全，但它們仍然存在一定程度的毒性，認為這是在較小百分比患者中觀察到的不良反應的原因(Membership?of?the?Working?Party,Guidelines?Safety?in?magnetic?Resonance?units:an?update,Anaesthesia,2010,65:766-770)。

已經提出解釋用作MRI造影劑的順磁性釓配合物毒性的機理之一在于所述配合物自身在體內解離和/代謝成金屬和游離配體。

經證實游離配體和金屬具有一定程度的毒性，認為它們至少高于其相應的配合物20倍以上，游離配體通過作為生理學陽離子(Ca²⁺、Zn²⁺)的螯合劑起作用，而金屬通過金屬轉移（transmetallation）過程取代了那些身體組織所需的離子。

然而，盡管新近形成的配合物通過泌尿系統排泄，但是金屬典型地蓄積在組織中，由此是配合物解離的適合的指示劑。

在這方面，已經在動物模型(大鼠)中進一步研究了用于MRI的3種釓配合物和的體內穩定性(S.Bussi等人Exp.Toxicol.Pathol.2007,58:323-330)，并且評估了在從螯合的化合物中釋放后釓蓄積的模式且在單一或反復(3-周)給藥后給予乙酸釓(游離形式)后觀察到的結果進行比較。盡管已經證實釓從螯合的化合物中釋放不太可能在單次注射（以為診斷目的推薦的那些的劑量10-倍以上用于本研究的）順磁性造影劑后發生，但是在腎中觀察到了因配合的-Gd導致的最高釓含量，而游離釓主要靶向脾、股骨和腦(由GdAc模擬)。

認為從GDBCA中釋放的這種等分部分的游離釓是具有腎功能不全的患者發生NSF(腎源性系統性纖維化)原因之一。NSF(參見：“Gadolinium-based?contrast?agents(GBCAa)和the?NSF?risk:Regulatory?update”,2011年1月21日,http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesM?eetingMaterials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrug?sAdvisoryCommittee/UCM241072.pdf)首次是在1997年的15位透析患者中認識到并且在2000年描述。根據歸因于游離Gd³⁺觸發的免疫級聯的臨床數據(Canavese等人J.Nephrol.,2008,21:324-336)，這種罕見和高度虛弱性疾病的特征在于與膚色相關的皮膚泛發性變厚和硬化形成紅斑丘疹，其融合成紅斑，成為具有“橘黃色皮膚(peau?d’orange)外觀的”堅硬的斑塊。有時還描述了結節。可能發生關節攣縮，其中患者進行性地變成依賴于輪椅。患者通常主訴瘙癢、皮膚灼痛和銳痛。四肢遠端是最常見的所涉及區域(其分布從踝關節至大腿中部并且從腕至中-上臂)，然后是軀干。損害部位典型地是對稱的。值得注意的是實際上從不涉及面部和頸部。

NSF可以發生在所有年齡組中且對地理區域、種族或性別而言無偏好。迄今為止，對NSF沒有公認的療法。已經建議改善腎功能可以減緩該病發展，而在有些病例中，可能逆轉其過程。在2006年，兩個歐洲團隊分別指出了給予用作核磁共振成像(MRI)的造影劑的釓螯合劑與具有腎衰減的患者中發生NSF之間的關聯性。隨后迅速地進行了大量回顧分析并且證實了這種暫時的關聯性(Broome?D?R,Eur.J.Radiol.,2008,66:230-234)。在具有正常腎功能的患者中尚未報道NSF。處于接受GBCA后最高NSF發生風險中的患者是那些具有藥物消除受損的患者，包括具有急性腎損傷(AKI)或慢性嚴重腎疾病的患者(具有腎小球濾過率或GFR<30mL/min/1.73m²)。