[發(fā)明專利]用于肽分子和多肽分子的受控釋放的基質(zhì)組合物

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201280037604.2
• 申請(qǐng)日: 2012-07-26
• 公開（公告）號(hào): CN103717206A
• 公開（公告）日: 2014-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 諾姆·伊曼紐爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 波利皮得有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 高瑜;鄭霞

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供用于肽分子的受控釋放的、包括脂質(zhì)飽和的基質(zhì)和與PEG結(jié)合的肽分子的組合物，所述脂質(zhì)飽和的基質(zhì)包括生物相容的聚合物。本發(fā)明還提供產(chǎn)生基質(zhì)組合物的方法和利用基質(zhì)組合物以提供肽活性分子的受控釋放的方法。

發(fā)明背景

在過去的幾十年中不同的肽類或蛋白質(zhì)類的潛在的治療或診斷效果已被集中研究，且多種疾病和臨床病癥通過施用這種藥物活性劑來治療。然而，肽分子的使用的技術(shù)障礙是對(duì)它們的遞送及持續(xù)釋放和/或受控釋放的實(shí)用的、有效的和安全的手段的需求。

用于生物活性劑，特別是治療劑的基于脂質(zhì)的遞送系統(tǒng)在藥物科學(xué)領(lǐng)域中是眾所周知的。通常，它們被用于配制具有差的生物利用度或高毒性或兩者兼具的劑。在已獲得接受的普遍的劑量形式中有包括小的單層囊泡、多層囊泡及許多其他類型的脂質(zhì)體的許多不同類型的脂質(zhì)體；包括油包水乳液、水包油乳液、水包油包水雙乳液、亞微米乳液、微米乳液的不同類型的乳劑；膠束和許多其他疏水性藥物載體。基于脂質(zhì)的遞送系統(tǒng)的這些類型可以是高度專門化的以允許靶向遞送或減小毒性或增加代謝穩(wěn)定性等等。在數(shù)天、數(shù)周和更長(zhǎng)的范圍內(nèi)的生物活性劑的延長(zhǎng)釋放不是通常與體內(nèi)基于脂質(zhì)的遞送系統(tǒng)關(guān)聯(lián)的特征。

理想地持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)展示由使用的特定賦形劑的類型和比例容易地控制的動(dòng)力學(xué)特征和其他特征。有利地，持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)為親水性藥物、兩親性藥物以及疏水性藥物提供提供解決方案。

長(zhǎng)期以已理解的是，以不提供受控釋放的方式施用治療劑可導(dǎo)致其水平的大幅振蕩，有時(shí)達(dá)到可以中毒或產(chǎn)生不期望的副作用的濃度，且在其他時(shí)候下降至治療功效所要求的水平以下。使用用于受控釋放的設(shè)備和/或方法的主要目標(biāo)是在治療劑的全身水平方面產(chǎn)生更大的控制。

已經(jīng)展開了針對(duì)實(shí)現(xiàn)治療劑的受控釋放的不同的策略。通過受控?cái)U(kuò)散來釋放是這些策略中的一個(gè)策略。不同的材料已被用于制造擴(kuò)散受控的緩慢釋放裝置。這些材料包括不可降解的聚合物比如聚二甲基硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和甲基丙烯酸羥烷基酯以及可降解的聚合物，在其中有乳酸/乙醇酸共聚物。由乙烯-乙酸乙烯酯共聚物制成的微孔膜已被用于蛋白質(zhì)的釋放，提供高的釋放能力。

受控釋放的另外的策略涉及化學(xué)受控的持續(xù)釋放，其要求從治療劑所固定到的基材上的化學(xué)分裂，和/或劑所固定到的聚合物的生物降解。這種分類還包括受控的非共價(jià)分解，其涉及由劑的分解引起的釋放，所述劑通過非共價(jià)結(jié)合被暫時(shí)地鍵合至基材。這種方法特別好地適合于蛋白質(zhì)或多肽的受控釋放，所述蛋白質(zhì)或多肽是能夠形成給予蛋白質(zhì)與合適的基材的穩(wěn)定但不永久的附接的多個(gè)非共價(jià)鍵、離子鍵、疏水鍵和/或氫鍵的大分子。

理想地持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)展示由使用的特定的賦形劑的類型和比例容易地控制的動(dòng)力學(xué)和其他特征。有利地，持續(xù)釋放藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)為親水性藥物、兩親性藥物以及疏水性藥物提供解決方案。

本發(fā)明的發(fā)明人的國(guó)際專利申請(qǐng)公布第WO2010/007623號(hào)和第WO2011/0072525號(hào)提供了用于一種或多種活性成分的延長(zhǎng)釋放的組合物，其包括由可生物降解的聚合物、不可生物降解的聚合物或嵌段共聚物形成的脂質(zhì)飽和的基質(zhì)，所述嵌段共聚物包括不可生物降解的聚合物和可生物降解的聚合物。產(chǎn)生基質(zhì)組合物的方法和利用基質(zhì)組合物以在需要其的受治療者身體中提供活性成分的受控釋放的方法也被公開。

盡管本領(lǐng)域中近已取得了進(jìn)展，但是對(duì)適合于實(shí)現(xiàn)從多個(gè)藥物活性劑的脂質(zhì)飽和的聚合基質(zhì)中持續(xù)釋放或程序化釋放或受控釋放，優(yōu)選地實(shí)現(xiàn)其與相同或另外的活性劑的快速釋放的結(jié)合的改進(jìn)的藥物組合物存在需要。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供用于肽分子的受控釋放的、包括脂質(zhì)飽和的基質(zhì)和與PEG結(jié)合的肽分子的組合物，所述脂質(zhì)飽和的基質(zhì)包括生物相容的聚合物。基質(zhì)組合物特別適合于肽分子的局部遞送或局部應(yīng)用。本發(fā)明還提供產(chǎn)生基質(zhì)組合物的方法和利用基質(zhì)組合物以提供生物活性肽分子的受控釋放和/或持續(xù)釋放的方法。

本發(fā)明部分地基于如下的意外發(fā)現(xiàn)：存在于有機(jī)溶劑溶液（還包括聚乙二醇（PEG））中的肽、多肽或蛋白質(zhì)且特別是極性肽分子可以有效地裝載到包括至少一種生物相容的聚合物的基于脂質(zhì)的基質(zhì)中，其中聚合物可以是可生物降解的聚合物、不可生物降解的聚合物或其組合。另外，肽分子可以以受控的方式和/或延長(zhǎng)的方式從基質(zhì)中釋放。

本發(fā)明的基質(zhì)組合物相對(duì)于目前為止已知的用于生物活性肽分子的遞送的組合物和基質(zhì)是有優(yōu)勢(shì)的，因?yàn)槠鋵⑸锘钚苑肿又良?xì)胞或組織的有效的局部遞送與所述分子的受控釋放和/或持續(xù)釋放結(jié)合。