[發(fā)明專利]抑制脯氨酸羥化酶活性的化合物的晶型及其應用有效

申請?zhí)枺?/td>	201280036322.0	申請日：	2012-07-23
公開（公告）號：	CN104024227A	公開（公告）日：	2014-09-03
發(fā)明（設計）人：	康心汕;龍偉;胡云雁;王印祥	申請（專利權）人：	北京貝美拓新藥研發(fā)有限公司
主分類號：	C07D217/26	分類號：	C07D217/26;A61K31/472;A61P3/10;A61P7/06;A61P9/12;A61P17/02;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/06;A61P43/00
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摘要：
搜索關鍵詞：	抑制脯氨酸羥化酶活性化合物及其應用
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【說明書】：

技術領域

本發(fā)明涉及一種新化合物的多種晶型，以及它們在抑制脯氨酸羥化酶(prolyl?hydroxylase)的活性中的應用。本發(fā)明也涉及應用至少上述之一的化合物的晶型來調(diào)節(jié)體內(nèi)HIF水平或活性，治療與體內(nèi)HIF水平或活性提高或減低有關的疾病、病癥或病狀的方法。

背景技術

細胞轉錄因子HIF(Hypoxia?Inducible?Factor，缺氧誘導因子)在很多生物體內(nèi)對氧的動態(tài)平衡起著中心的作用，同時也是對缺氧響應的一個關鍵的調(diào)控因子。HIF的轉錄活性所調(diào)控的基因在血管生成、紅細胞生成、血紅蛋白F生成、能量代謝、炎癥、血管舒縮功能、細胞凋亡和細胞增殖中都有著舉足輕重的作用。HIF在癌癥(通常在癌細胞中表達升高)以及在對缺血和缺氧的生理響應中也起作用。

HIF轉錄復合體包括αβ異二聚體(HIFαβ)：HIF-β是一個與氧調(diào)控的HIF-α亞基形成二聚體的基本的核蛋白。氧調(diào)控通過HIF-α亞基的羥基化發(fā)生，其隨后迅速被蛋白酶體破壞。在有充足氧的細胞中，pVHL蛋白(von?Hippel-Lindau?tumor?suppressor?protein)與羥基化的HIF-亞基結合以促進其泛素(ubiquitin)依賴的蛋白分解。這個過程在缺氧條件下會被抑制，HIF-α變得更穩(wěn)定，并促進HIFαβ二聚體的轉錄和活化。

HIF-α亞基的羥基化可以發(fā)生在脯氨酸和天冬氨酸殘基上，并可以由一系列2-酮戊二酸依賴的酶來催化。這一系列酶包括羥基化人HIF1α的Pro402和Pro564的HIF脯氨酸羥化酶(HIF?prolyl?hydroxylase?isozymes，PHDs)，以及羥基化人HIF1的Asn803的HIF抑制因子(Factor?Inhibiting?HIF，F(xiàn)IH)。對PHDs或FIH的抑制會增加HIF的穩(wěn)定性并更有利于其轉錄和活化。

通過對HIF復合體的PHDs的抑制也會增加HIF的穩(wěn)定性并有利于其轉錄和活化，這可以反過來為治療缺血和貧血提供可能。有多篇專利提到了潛在PHD_s抑制劑的化學結構設計，參見WO2004108681，WO2007070359和WO2011006355。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及多種基本上純的晶型，這些晶型為如下結構式I所示化合物的多種晶型，和／或其水合物，和／或其溶劑化物，

本發(fā)明所述結構式I的化合物以一種或一種以上的晶型存在。發(fā)明人將這些晶型分別指定為晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI和晶型VII。

本發(fā)明提供了結構式I所示化合物的一種晶型，該晶型X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為5.9°、11.0°和25.9°的特征峰。

本發(fā)明進一步提供了上述晶型的優(yōu)選實施方式：

作為優(yōu)選，上述晶型所述衍射角2θ對應的晶面間距分別為和

作為優(yōu)選，該晶型X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為5.9°、11.0°、17.6°、22.6°、25.9°和26.9°的特征峰。

作為優(yōu)選，上述晶型所述衍射角2θ對應的晶面間距分別為和

作為優(yōu)選，該晶型X射線粉末衍射譜圖具有衍射角2θ約為5.9°、11.0°、14.8°、17.6°、22.6°、24.0°、25.9°和26.9°的特征峰

作為優(yōu)選，上述晶型所述衍射角2θ對應的晶面間距分別為和

作為優(yōu)選，上述晶型具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。