[發明專利]用于生產雄甾烷-17-β-羧酸的氟甲基-酯的方法

無效

• 申請號: 201280034420.0
• 申請日: 2012-05-25
• 公開（公告）號: CN103781794A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發明（設計）人: 埃米莉亞·佩爾佩圖阿·塔瓦雷斯·萊塔奧;瑪麗亞·里塔·文圖拉;克里斯托弗·梅科克
• 申請（專利權）人: 好利安英特有限公司
• 主分類號: C07J3/00
• 分類號: C07J3/00;C07J31/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 余剛;張英

技術領域

本發明描述了用于制備單氟甲基化的有機生物活性化合物的方法，由保護的中間體和/或試劑開始，在脫羧試劑XeF₂和BrF₃存在下，或使用FCH₂SH作為試劑從而獲得這些化合物如氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯。

背景技術

碳-氟鍵在藥品和農業化學產品中是很常見的，因為它通常是代謝穩定性的并且氟原子起到氫原子的生物電子等排體的作用（Ann?M.Thayer“Fabulous?Fluorine”Chemical?and?Engineering?News，June5，2006，Volume84，pp.15-24）。現在上市的大約20％的所有藥物化合物和30%～40％的農用化學品都含有氟。氟化和氟烷基化是制備選擇性氟化有機化合物的兩種主要合成方法。單氟甲基化（向有機分子中選擇性引入CH₂F基團）比氟化研究得更少。二氟甲基化化合物和單氟甲基化化合物作為有機生物活性化合物的研究，最近業已出現。因此，結構上含有不同-CH₂F的各種藥物已經開發出來，如：氟喹酮（Afloqualone）、氟替卡松丙酸酯（Jinbo?Hu，Wei?Zhang，and?Fei?wang，Chem.Commun.，2009，7465-7478）、氟替卡松糠酸酯和麻醉性的七氟烷（七氟醚，Sevoflurane）。單氟甲基化部分高效且選擇性地結合到有機分子中，有利于目標分子的合成。這個過程通常直接使用CH₂FBr或間接使用CH₂BrI或CH₂ClI等來完成。這些化合物稱為氫鹵氟碳化合物（hydrohalofluorocarbons）或氟利昂（HCFC），其是氯氟碳化合物（CFC）的子類。

已經研究了氟、氯和氫在甲烷和乙烷模板上的每種排列并且大多數已經商業化。此外，許多含溴的實例對于較高碳數以及相關的化合物是已知的。這類化合物的用途包括制冷劑、發泡劑、藥物應用中的推進劑和脫脂溶劑（M.Rossberg?et?al.“Chlorinated?Hydrocarbons”in?Ullmann’s?Encyclopedia?of?Industrial?Chemistry，2006，Wiley-VCH，Weinheim）。

不幸的是，由于其高穩定性，CFC在低層大氣中并不像許多工業化學品那樣發生分解。事實上，它們逐漸積累并最終上升到平流層中。平流層中的紫外線輻射會將CFC分裂開，而所釋放的氯原子會破壞上層大氣層中的臭氧。由于這個原因，這類化合物的生產按照蒙特利爾議定書（Montreal?Protocol）正在被淘汰（Pool，R.1989.The?elusive?replacements?for?CFCs.Science242:666）。根據蒙特利爾議定書，已經達成一致，在2015年開始減少其消耗和生產。

該文獻描述了在具有通式R-COOH的鹵化脂肪族羧基化合物中用氟基團取代羧基以制備具有通式RF的氟化產物的方法。所述氟代脫羧反應在XeF₂（Timothy?B.Patrick，Kamalesh?K.Johri，David?H.White，William?S.Bertrand，Rodziah?Mokhtar，Michael?R.Kilbourn,and?Michael?J.Welch，Can.J.Chem.，Vol.64，1986，138）或BrF₃（美國專利US4,996,371）存在下完成。

共同未決的專利申請PT105138描述了這些試劑，例如，在氟替卡松丙酸酯和氟替卡松糠酸酯的合成中的應用（如以下方案1中所述），因而避免了使用溴代氟甲烷或消耗臭氧層的任何其他相關物質。

具體實施方式

然而，現在我們已令人驚奇地發現，當該類固醇中C-11位置的羥基被保護時，和/或當乙酸基團作為酯被保護時，或當，例如，如以下方案2和3中所描述，使用受保護和未受保護的化合物的組合時，與現有技術中所描述的相反，獲得了更好的結果。

方案2說明了類固醇（Ⅱ）與羧基甲基酯反應從而獲得中間體（III）。所述C-11位置中的羥基基團被保護從而生成中間體（IV），其經過水解從而獲得相應的游離羧酸（V），然后將該酸氟代脫羧從而獲得式（VI）的化合物并去保護從而獲得式（I）的化合物。這些步驟的順序和數目并不限于以上介紹的方案。