[發明專利]骨生成促進劑

有效

• 申請號: 201280034387.1
• 申請日: 2012-05-11
• 公開（公告）號: CN103945868B
• 公開（公告）日: 2016-10-26
• 發明（設計）人: 高柳廣;根岸貴子
• 申請（專利權）人: 國立大學法人東京醫科齒科大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K38/00;A61K39/395;A61P19/00;A61P19/02;A61P19/08;A61P19/10;A61P29/00;A61P43/00;G01N33/15;G01N33/53;C12N15/09
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 侯莉

技術領域

本發明涉及骨生成促進劑和骨疾病的預防劑及治療劑。更具體涉及以信號素4D與神經叢素B1的結合抑制物質為有效成分的骨生成促進劑和骨疾病的預防劑及治療劑。

背景技術

隨著社會高齡化，骨折、骨質疏松癥、風濕性關節炎、腰背痛等骨科疾病的患者增加。骨組織中，負責骨生成的成骨細胞與負責骨吸收的破骨細胞協調作用，以良好的平衡進行骨生成和骨吸收，從而維持骨組織的功能。該骨代謝的平衡由于老化和卵巢功能的下降等因素而失衡，如果骨生成低下或骨吸收異常亢進，則骨量(骨密度)降低，產生各種各樣的骨疾病。作為所述骨疾病，已知骨折、骨缺損、骨質疏松癥、骨軟化癥、骨質減少癥、腰背痛、變形性骨炎、強直性脊柱炎、風濕性關節炎、變形性關節炎等。特別是如果高齡者患上骨疾病，則連日常生活所需水平的運動也變得困難，根據情況很有可能就此臥床不起。因此，在不斷高齡化的現代社會，預防和治療骨疾病具有重要意義。

目前，作為骨疾病的治療劑，一般采用活化維生素D3劑、雙磷酸鹽劑、降鈣素制劑、含雌二醇的激素制劑、維生素K2劑等。此外，作為副作用更少且效果更好的治療劑，進行了雌二醇衍生物、活化維生素D3衍生物、雙磷酸鹽衍生物等的開發(參照專利文獻1)。但是，雖然維生素D3具有提高血中鈣濃度的作用，而雌二醇和雙磷酸鹽具有骨吸收的抑制作用，但是均沒有直接促進基于成骨細胞的骨生成的作用。骨疾病、特別是骨代謝疾病的治療中，多劑并用療法逐漸成為主流，所以期待開發出具有與以往的預防劑及治療劑不同的作用機理的新的預防劑及治療劑。

骨通過骨的吸收階段和接著該階段的重復骨的形成階段的被稱為骨重建（remodeling）的步驟連續地再生。各階段和階段的過渡必須通過從參與破骨細胞-成骨細胞間的通信的骨細胞分泌或者從骨基質釋放的骨重建因子精細地控制。已知骨吸收之間所釋放的TGF-β和IGF-1刺激骨形成，因此被稱為偶聯因子。雖然對于骨重建重要的候選分子的體外數據豐富，未充分提供體內的證據。

軸突導向分子在神經系統的外側被廣泛發現，在那里控制細胞遷移、免疫應答、組織演化和血管生成等(參照非專利文獻1和2)。近年來的研究提示，信號素和蝶素（Ephrin）等軸突導向分子參與破骨細胞-成骨細胞間的細胞間通信(參照非專利文獻3～5)。

已知信號素4D(Semaphorin4D)從少突膠質細胞被分泌，在中樞神經系統中誘導生長錐的崩解。此外，發現信號素4D對于免疫應答和免疫系統的動態平衡的維持很重要。作為信號素4D的受體之一，已知神經叢素(Plexin-B1)(參照非專利文獻6)。另外，非專利文獻7中提示，來源于破骨細胞的信號素4D可能具有成骨細胞分化抑制作用，并且促進介以成骨細胞的破壞細胞形成。此外，非專利文獻8中揭示，信號素4D未在成骨細胞中被檢出，而是存在于破骨細胞的表面，確認使信號素4D(Sema4D)純合缺失的雌性sema4D-/-小鼠中，骨量與野生型小鼠相比增加。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:日本專利特表2005-509629號公報

非專利文獻

非專利文獻1:B.J.Dickson,Science298,1959(2002年12月6日)

非專利文獻2:A.B.Huber,A.L.Kolodkin,D.D.Ginty,J.F.Cloutier,Annu?Rev?Neurosci26,509(2003)

非專利文獻3:N.Takegahara等,Nat?Cell?Biol8,615(2006年6月)

非專利文獻4::N.Irie等,J?Biol?Chem284,14637(2009年5月22日)

非專利文獻5:C.Zhao等,Cell?Metab4,111(2006年8月)

非專利文獻6:I.Oinuma等,Science,305卷,5685號,862-865頁（2004年8月6日）

非專利文獻7:石田真哉、金田利夫、武藤章弘、吉田正，日本骨代謝學會學術會議日程抄錄集，25卷、266頁，2007年6月發行，《來源于破骨細胞的信號素4D在骨代謝中的生理作用的分析》