[發明專利]地瑞納韋配制品

有效

• 申請號: 201280033515.0
• 申請日: 2012-07-06
• 公開（公告）號: CN103841962A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: U.A.C.德拉伊特;P.E.H.海恩斯;E.M.J.詹斯
• 申請（專利權）人: 愛爾蘭詹森研發公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K31/34;A61P31/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 羅文鋒;林森

發明領域

本發明涉及HIV抑制劑地瑞納韋(darunavir)的固體口服劑型及其組合配制品。

發明背景

人類免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知為獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的原因)的治療仍然是一個主要的醫學難題。HIV能夠逃避免疫壓力，從而適應多種細胞型和生長條件并且發展針對當前可得的藥物治療的抗性。后者包括核苷反轉錄酶抑制劑(NRTI)，非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)，核苷酸反轉錄酶抑制劑(NtRTI)，HIV-蛋白酶抑制劑(P1)和最近的融合抑制劑。

盡管在抑制HIV中是有效的，但是當單獨使用時，這些藥物中的每一種都面臨著抗藥性突變的發生。這導致了若干抗HIV藥劑的聯合療法的引入，這些抗HIV藥劑通常具有不同的活性曲線。特別地，“HAART”(高效抗逆轉錄病毒療法)的引入導致了抗HIV療法的顯著改善，致使HIV-相關的發病率和死亡率大幅下降。甚至對于初治來講，用于抗逆轉錄病毒療法的現行指導方針推薦了這樣的三聯治療法(triple?combination?therapy?regimen)。然而，當前尚無有效的藥物療法能夠完全根除HIV。甚至是HAART可能面臨著抗藥性的出現，這通常是由于抗逆轉錄病毒療法的非堅持性和非持續性。在這些情況中HAART通過將其一種組分替代為另外一個種類的組分可以再次變得有效。如果施用正確，使用HAART組合的治療可以抑制該病毒多年，高達幾十年，至一個不可再引起AIDS爆發的水平。

因為它們的藥物代謝動力學特性和需要保持血漿水平高于最低水平，所以目前使用的抗HIV藥物需要相對高劑量的頻繁給予。需要給予的劑型的數量和／或體積通常稱為“藥丸負擔(pill?burden)”。出于很多原因，例如攝入頻率，高藥丸負擔是不希望的，高藥丸負擔通常結合以下不便：必須吞咽大劑型，連同需要儲存或運輸大量的或大體積的藥丸。高藥丸負擔增加了患者不服用他們的完整劑量的風險，由此不能遵守規定的劑量方案。同樣地，減小了治療的有效性，這還導致出現病毒抗性。與高藥丸負擔相關的問題成倍增加，其中患者必須服用不同抗HIV藥劑的組合或者服用與所謂增效劑組合的藥劑以改善藥代動力學特征。

具有相對小尺寸的高水平劑型的提供有助于攝入便利性并且也因此有助于克服藥丸負擔的問題。

因此，提供減小藥丸負擔的HIV抑制療法將是希望的，這是因為它涉及實用尺寸劑型的給予并且此外不需要頻繁給藥。

在HAART中使用的一類HIV藥物是其中PI是地瑞納韋(TMC114)的藥物，該藥物在美國，歐洲和許多其他國家批準并在商標名Prezista^TM下可得。地瑞納韋，目前以地瑞納韋單乙醇化物的形式出售，具有以下的化學名稱：[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-2-羥基-1-(苯甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氫呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基單乙醇酯。它的分子式是C₂₇H₃₇N₃O₇S·C₂H₅OH，分子量為593.73，并且具有以下化學結構：

地瑞納韋連同其制備方法披露于EP715618、WO99／67417、US6,248,775中，以及(《生物有機和化學通訊》(Bioorganic?and?Chemistry?Letters)Vol.8，pp.687-690，1998，“結合高親和性P₂-配體和(R)(羥乙基氨基)磺酰胺等排體的有效HIV蛋白酶抑制劑”中，將其全部通過引用結合在此。

具有藥代動力學增效劑(例如細胞色素P₄₅₀抑制劑)的地瑞納韋的改進的組合配制品披露于WO03／049746中。

由于地瑞納韋高劑型不可避免地具有大尺寸，更高的劑量或組合劑型將采取優于便利障礙的尺寸。為了減小藥丸負擔，希望的是得到具有每劑型地瑞納韋增加的重量％的劑型。這將有助于更高劑量片劑的產生，或者目前劑量片劑尺寸的減小。另外希望的是將地瑞納韋(尤其是高劑量的地瑞納韋)與藥代動力學增效劑(例如利托那韋)合并于一個劑型中。

一種每片劑包含600mg的活性成分以及具有1250mg的總重量的地瑞納韋片劑披露于WO2009／013356中。該口服劑型通過這些成分的直接壓片形成。